ОФС.1.7.1.0010.18. Общая фармакопейная статья. Биологические лекарственные препараты

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том II»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Биологические лекарственные препараты	ОФС.1.7.1.0010.18 Вводится впервые

Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на биологические лекарственные препараты. Биологические лекарственные препараты (БЛП) — лекарственные препараты, действующее вещество которых произведено или выделено из биологического материала и для определения свойств и качества которых необходима комбинация биологических и физико-химических методов. К БЛП относятся:

• иммунобиологические лекарственные препараты (ИЛП) — лекарственные препараты, предназначенные для формирования активного или пассивного иммунитета либо диагностики наличия иммунитета (вакцины, анатоксины, токсины, сыворотки, иммуноглобулины и аллергены) (ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты»);
• лекарственные препараты, полученные из крови, плазмы крови человека и животных (за исключением цельной крови) (ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека»);
• биотехнологические лекарственные препараты (БтЛП) лекарственные препараты, производство которых осуществляется с использованием биотехнологических процессов и методов (в том числе ДНК-рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки в прокариотах и эукариотах, включая измененные клетки млекопитающих), гибридомного метода и метода моноклональных антител (ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты»);
• генотерапевтические лекарственные препараты — лекарственные препараты, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности.

Биологические лекарственные средства (БЛС) могут содержать, белки, пептиды и/или производные белков и пептидов, гликопротеины; живые или инактивированные микробы (бактерии, вирусы), их антигены, антитела к ним, метаболиты и другие действующие вещества биологического происхождения (например, цитокины, моноклональные антитела, рецепторы клеток, рекомбинантные белки, подобные цитокинам или факторам свертывания из плазмы крови, вакцины на основе рекомбинантных белков и т.п.).

В состав БЛП могут входить вспомогательные вещества различного функционального назначения (стабилизаторы, адъюванты, сорбенты, консерванты, наполнители и др.).

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

адъювант — химическое или биологическое вещество, усиливающее иммунную реакцию на антиген и (или) увеличивающее продолжительность иммунитета;

антигены — вещества (например, токсины, чужеродные белки, бактерии, вирусы, клетки ткани и др.), способные вызвать специфические иммунные реакции;

антитела — белки, синтезированные B-лимфоцитами, которые специфически связываются с антигенами, индуцировавшими их синтез. В зависимости от метода производства выделяют два главных типа антител: моноклональные антитела и поликлональные антитела;

банк клеток — пул однородных клеток, хранящихся порциями в индивидуальных контейнерах в определенных условиях.

биологическая фармацевтическая субстанция — фармацевтическая субстанция, произведенная с использованием биологического источника, которая должна быть охарактеризована с использованием физических, химических и биологических испытаний и качество, которой определяется этими испытаниями в сочетании с контролем процессов ее производства;

вектор — агент трансмиссии (молекула нуклеиновой кислоты, чаще всего ДНК), переносящий генетическую информацию от одной клетки или организма к другой, например плазмиды, вирусы;

вирусный вектор — вектор, произведенный путем модификации вируса с помощью методов молекулярной биологии для удерживания некоторых, но не всех, материнских генов вируса. При удалении генов, ответственных за способность вируса к репликации, созданный вектор является неспособным к репликации;

вспомогательные вещества — вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств <1>, кроме фармацевтических субстанций и упаковочного материала;

ген — последовательность ДНК, кодирующая один или несколько белков;

главный банк клеток (ГБК) — гомогенная суспензия клеток хозяина, трансформированных экспрессионным вектором. Суспензию разливают в равных объемах в контейнеры, замораживают и хранят при условиях, обеспечивающих их стабильность. ГБК получают в установленных условиях из отобранного клеточного клона, содержащего экспрессирующую конструкцию;

исходные материалы — исходные материалы представляют собой любые субстанции биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения, а также биотехнологические клеточные субстраты (рекомбинантные и природные), включая первичные клетки;

клеточный запас — первичные клетки, размножившиеся до заданного количества клеток, разделенные на аликвоты и используемые в качестве исходного материала для производства ограниченного количества серий лекарственных препаратов на основе клеток;

клетки хозяина — клетки микроорганизмов или эукариотических клеточных линий, используемые для получения продукта, до внесения в них вектора;

клеточная культура — клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов;

пассаж — перенос микроорганизма из одной питательной среды в другую среду или от одного хозяина (животного, культуры клеток и пр.) другому;

перенос генов — процесс переноса гена в клетки, включая систему экспрессии, содержащуюся в системе доставки, которая называется вектором. Вектор может быть как вирусного, так и невирусного происхождения. После переноса генов генетически модифицированные клетки также могут называться «трансформированные клетки»;

плазмида — часть ДНК, обычно существующая в бактериальной клетке в виде кольцевой структуры, отделенной от клеточной хромосомы. Плазмида может быть модифицирована с помощью методов молекулярной биологии, выделена из бактериальной клетки и использована для переноса и встраивания ее ДНК в геном другой клетки;

производственный штамм — штамм микроорганизмов, который хранится на производстве в определенных условиях и используется для приготовления биологических препаратов;

рабочий банк клеток (РБК) — гомогенная суспензия клеток, полученных на определенном уровне пассажа культивированием клеток из одного или более контейнеров ГБК, разлитая в равных объемах в контейнеры с целью хранения в условиях, обеспечивающих их стабильность. РБК используют для производства каждой серии готового продукта. Образцы рабочего банка клеток необходимо хранить, как минимум, до истечения срока годности последней выпущенной партии препарата;

свободные от специфических патогенов — животные материалы (например, куры, эмбрионы или культуры клеток), использующиеся для производства или контроля качества биологических лекарственных препаратов, полученные из групп животных (например, стад или стай), свободных от определенных патогенов. Такие стада или стаи определяются как группы животных, которые живут в общей среде и имеют ухаживающий за ними персонал, который не пребывает в контакте с животными, несвободными от специфических патогенов;

уровень биологической безопасности — совокупность мероприятий и средств, предотвращающих заражение окружающей среды и персонала при работе с биологическими агентами, определенной группы патогенности (I — IV);

чистая культура (аксеничная культура) — культура, представленная микроорганизмами только одного вида, характеризующимися общими морфологическими, культуральными, антигенными, биохимическими и другими свойствами);

экспрессирующая конструкция — вектор, который содержит кодирующую последовательность рекомбинантного белка и элементы, необходимые для его экспрессии;

штамм-продуцент — комплекс клетки хозяина и вектора.

ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ

Производство БЛС отличается сложностью и многообразием технологических процессов, т.к. связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Биологические процессы характеризуются вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста микроорганизмов. Безопасность биологических лекарственных препаратов основывается на строгом контроле их исходных материалов. При оценке рисков контаминации исходного сырья и исходных материалов особое внимание уделяется риску, связанному с контаминацией возбудителями губчатой энцефалопатией животных (ОФС «Уменьшение риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных при применении лекарственных средств») и латентными вирусами (ОФС «Вирусная безопасность»). Также должно быть уделено внимание исходным материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией.

Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, должно быть основано на системе главной и рабочей посевных культур и (или) банков клеток. К некоторым типам высокотехнологичных лекарственных препаратов данная система может быть неприменимой. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и биологической фармацевтической субстанцией либо лекарственным препаратом должно соответствовать требованиям спецификаций в регистрационном досье или протоколе клинических исследований. Посевные культуры и банки клеток необходимо создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их контаминации или изменения был минимальным (например, хранить в герметичных контейнерах в жидком азоте). Создание систем посевных культур и банков клеток, включая главные и рабочие посевные культуры, должно являться частью управления жизненным циклом БЛС и проводиться в надлежащих условиях.

Используемые в процессе производства клетки и материалы биологического происхождения должны быть охарактеризованы и соответствовать требованиям микробиологической и вирусной безопасности в соответствии с ОФС «Требования к клеточным культурам-субстратам производства биологических лекарственных препаратов».

Качество БЛС обеспечивается следующими основными условиями:

• в производстве используют только изученные, генетически стабильные производственные штаммы микробов, охарактеризованные и депонированные в официальных коллекциях, ежегодно контролируемые по всем биологическим свойствам, в соответствии с регламентированными требованиями; при этом генетическая стабильность производственного штамма является критерием, ограничивающим число пассажей микроба (ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты»; ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Вакцины и анатоксины»; ОФС «Пробиотики»; ОФС «Бактериофаги», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»);
• используют адекватные питательные среды, обладающие высокими ростовыми свойствами (сырье, реактивы и реагенты, используемые при производстве питательных сред, должны иметь сертификаты, подтверждающие их качество);
• используют культуры клеток, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, депонированные в официальных коллекциях и разрешенные к использованию для производства (при культивировании клеток не допускается использование нативной сыворотки крови человека, а также антибиотиков группы пенициллина) (ОФС «Требования к клеточным культурам-субстратам производства биологических лекарственных препаратов»);
• животные и птицы, куриные эмбрионы, используемые для производства БЛП, получают из хозяйств, благополучных в отношении бактериальных, вирусных, прионных и других болезней, опасных для человека, что подтверждается ветеринарными свидетельствами и справками ветеринарной лаборатории о санитарном состоянии поголовья, включающими микробиологические и биохимические контроли (ОФС «Иммуноглобулины и сыворотки (антитела) гетерологичные»);
• при производстве БЛП из плазмы и клеток крови и органов человека должны соблюдаться требования, предъявляемые к состоянию здоровья донора (ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека»);
• БЛП, в состав которых входят донорские ткани или клетки, должны соответствовать требованиям законодательства Российской Федерации в части прослеживаемости, уведомления уполномоченного федерального органа исполнительной власти о неблагоприятных реакциях и клинических случаях в ходе терапии, а также в части технических требований по идентификации, обработке, предохранению, хранению и транспортировке донорских тканей и клеток.

Субстанции, используемые при получении лекарственных препаратов, выпускаемые на разных производствах, должны быть зарегистрированы в установленном порядке.

Производство БЛП должно осуществляться в условиях соблюдения надлежащих требований организации производства и контроля качества лекарственных средств. При производстве и/или испытании препарата с использованием микроорганизмов I — II или III — IV группы патогенности (опасности) работу проводят при соблюдении соответствующих санитарно-эпидемиологических правил.

При производстве БЛС определенные промежуточные этапы производства, являющиеся критическими стадиями/точками в технологии производства, должны быть указаны и определены соответствующие методы внутрипроизводственного контроля. Все этапы процесса производства должны быть валидированы. Испытания, проводимые в рамках валидации технологического процесса для производства БЛП, должны включать надлежащую оценку, как самого технологического процесса производства в целом, так и каждого его этапа по отдельности; кроме того, необходимо представить данные, доказывающие, что на любом из своих этапов валидированный технологический процесс способен обеспечить получение лекарственного препарата и промежуточных продуктов воспроизводимого качества (то есть продуктов, качество которых удовлетворяет характеристикам качества и требованиям, установленным в спецификациях на эти продукты).

Контроль БЛП включает в себя, наряду с физико-химическими, химическими методами и биологические, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности. Поэтому при производстве биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов ключевую роль играет надежный производственный процесс, и особое значение имеет контроль в процессе производства.

При изменениях производственного процесса, введении нового регламента или способа производства, оказывающих влияние на качество БЛП и/или стабильность и воспроизводимость процесса, представляются доказательства их пригодности для серийного производства, материалы по валидации процесса и сопоставимости продукта.

ИСПЫТАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ

Требования к испытаниям фармацевтических биологических субстанций регламентируются нижеприведенными показателями, а также требованиями ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека», ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Пробиотики», ОФС «Бактериофаги», ОФС «Вакцины и анатоксины», ОФС «Аллергены».

Описание. Субстанция должна соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации.

Подлинность. Определяется с помощью комплекса методов, позволяющих специфически идентифицировать действующее вещество, произведенное или выделенное из биологического источника с использованием стандартных образцов. Для подтверждения подлинности могут быть использованы следующие методы: биологический (специфическая активность), микробиологический, иммуноферментный анализ (ОФС «Метод иммуноферментного анализа»), пептидное картирование, капиллярный электрофорез (ОФС «Капиллярный электрофорез»), электрофорез в полиакриламидном геле в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях, изоэлектрическое фокусирование (ОФС «Электрофорез», «Электрофорез в полиакриламидном геле», «Изоэлектрическое фокусирование»), определение гликанового профиля и другие валидированные методы.

Методики должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.

Прозрачность раствора, цветность раствора. Испытания обязательны для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей» и ОФС «Степень окраски жидкостей».

pH. Приводится допустимый интервал значений pH. Субстанция должна соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия». Процедура пробоподготовки должна быть указана в фармакопейной статье или нормативной документации.

Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси. Испытание проводится в случае возможной деструкции действующего вещества, произведенного или выделенного из биологического источника в процессе производства и появления технологических примесей. Требования к чистоте, родственным соединениям и посторонним примесям должны обеспечивать безопасность и эффективность субстанции (ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Вакцины и анатоксины»).

Чистоту субстанции определяют с помощью комплекса методов. Для белковых БЛП испытания проводят в соответствии с ОФС «Хроматография», ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография», ОФС «Капиллярный электрофорез», ОФС «Электрофорез в полиакриламидном геле», ОФС «Изоэлектрическое фокусирование», ОФС «Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот», ОФС «Метод иммуноферментного анализа».

Остаточные белки клетки-хозяина, остаточная ДНК штамма-продуцента. Испытания обязательны для фармацевтической субстанции, произведенной по технологии рекомбинантной ДНК и предназначенной для реализации. В случае, если используемая для производства фармацевтическая субстанция не предназначена для реализации, испытания проводятся с использованием белка субстанции для хранения, в нормативной документации на лекарственный препарат приводится указание о гарантии качества ЛС по данному показателю.

Микробиологическая чистота. Уровень микробиологической чистоты субстанции должен обеспечивать уровень чистоты лекарственного препарата при его производстве/изготовлении из этой субстанции. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Стерильность. Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Стерильность».

Пирогенность или бактериальные эндотоксины. Испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных форм для парентерального применения. Субстанции должны выдерживать тест на пирогенность или бактериальные эндотоксины без проведения предварительной стерилизации. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Пирогенность» или ОФС «Бактериальные эндотоксины».

В случае если, субстанция не обладает пирогенными свойствами и в процессе производства не может быть загрязнена пирогенными примесями не бактериальной природы, целесообразно проводить испытание на бактериальные эндотоксины.

Аномальная токсичность. Должна быть нетоксична. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность».

Специфическая безвредность. Испытанию подвергают субстанции, содержащие живые пробиотические бактерии. Определение специфической безвредности пробиотиков проводят в соответствии с ОФС «Безопасность пробиотиков в тестах in vivo».

Химические показатели. Количественное содержание белка, нуклеиновых кислот, полисахаридов и др. должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Методы испытаний должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации и проводиться в соответствии с ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека», ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Вакцины и анатоксины». Для количественного определения действующего вещества субстанции используют физико-химические и химические методы анализа.

Белок. Содержание белка должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области» и ОФС «Определение белка» или в соответствии с валидированной методикой, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации на фармацевтическую субстанцию.

Вещества, вносимые в субстанцию. Количественное содержание веществ, используемых в качестве сорбента, адъюванта, консерванта, стабилизатора и др. должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Каждый определяемый показатель излагают в самостоятельном разделе. Методы определения количественного содержания веществ, вносимых в субстанцию должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации.

Специфическая активность. Субстанция должна соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Методики должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию (ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека», ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Пробиотики», ОФС «Бактериофаги», ОФС «Вакцины и анатоксины», ОФС «Аллергены»).

Транспортирование и хранение. В герметичном контейнере при температуре, указанной в нормативной документации. Для замороженного раствора недопустимо повторное замораживание и оттаивание.

ИСПЫТАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Показатели качества БЛП («Прозрачность», «Цветность», «Время восстановления препарата» «pH», «Время распадаемости», «Температура и время плавления или время полной деформации», «Извлекаемый объем», «Потеря в массе при высушивании» или «Вода», «Средняя масса и отклонения от средней массы», «Механические включения») лекарственных форм регламентируют согласно требованиям ОФС «Лекарственные формы» и ОФС на соответствующие лекарственные формы» (раствор - ОФС «Растворы»; суспензия - ОФС «Суспензии»; эмульсия - ОФС «Эмульсии»; раствор, суспензия - ОФС «Лиофилизаты», ОФС «Лекарственные средства для парентерального применения» и «Глазные лекарственные формы»; порошок - ОФС «Порошки»; таблетка - ОФС «Таблетки»; суппозиторий - ОФС «Суппозитории»; капсула - ОФС «Капсулы»; аэрозоль или спрей - ОФС «Аэрозоли и спреи»; мазь, линимент, гель - ОФС «Мази» и др.).

Методики, используемые для проведения испытаний, должны быть описаны максимально подробно с указанием квалификации реактивов, реагентов, лабораторного оборудования, приборов, требований к животным, штаммам микробов и культур клеток и т.д.

Описание. Приводится описание свойств лекарственного препарата в конкретной лекарственной форме. Должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации.

Подлинность. Подтверждают различными методами биологического, микробиологического, иммунобиологического, молекулярного, химического или физико-химического анализа, позволяющими специфически идентифицировать лекарственный препарат. Методы должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации на БЛП.

Стерильность. БЛП в лекарственных формах для парентерального применения и глазных каплях должны быть стерильными. Испытание проводят методом прямого посева или мембранной фильтрации в соответствии с ОФС «Стерильность».

Микробиологическая чистота. Контролируется во всех нестерильных лекарственных формах в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Отсутствие посторонней микрофлоры. Испытанию подлежат БЛП, содержащие живые микроорганизмы. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота», если в фармакопейной статье или нормативной документации не указан иной метод испытания.

Пирогенность или бактериальные эндотоксины. Определение для парентеральных препаратов проводят в соответствии с ОФС «Пирогенность» или ОФС «Бактериальные эндотоксины». Для препаратов, которые обладают пирогенными свойствами и в процессе производства не могут быть загрязнены пирогенными примесями не бактериальной природы, то следует проводить испытание на бактериальные эндотоксины.

Аномальная токсичность. Испытания аномальной токсичности парентеральных препаратов проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность». Определение аномальной токсичности других лекарственных форм описывают в фармакопейной статье или нормативной документации.

Специфическая безопасность. БЛП не должны обладать вирулентными свойствами исходных микробных штаммам, использованных для изготовления препарата.

Неживые инактивированные или субъединичные бактерийные и вирусные препараты не должны содержать жизнеспособных микроорганизмов производственного штамма, анатоксины — необезвреженного токсина и т.д.

БЛП должны соответствовать требованиям специфической безопасности, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на препарат.

Методы определения специфической безопасности описывают в фармакопейной статье или нормативной документации.

Специфическая безвредность. БЛП должны соответствовать требованиям специфической безопасности, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на препарат.

Испытанию подвергают неинъекционные препараты, содержащие живые микробы. Методы должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации на БЛП.

Определение специфической безвредности пробиотиков проводят в соответствии с ОФС «Безопасность пробиотиков в тестах in vivo».

Специфическая активность. Испытание проводят с помощью методов количественного определения содержания действующего вещества, которое произведено или выделено из биологического источника (ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека», ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Пробиотики», ОФС «Бактериофаги», ОФС «Вакцины и анатоксины», ОФС «Аллергены»). Определение специфической активности должно осуществляться с использованием соответствующих стандартных образцов, откалиброванных по отношению к Международным стандартным образцам (при наличии последних).

Химические показатели. Содержание должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на БЛП.

Определение показателей для каждого вида БЛП, проводят в соответствии с ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека», ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Вакцины и анатоксины», ОФС «Аллергены»

Вещества, вносимые в препарат. Должны соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на БЛП.

Количественное определение проводят в соответствии с (ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека», ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Иммуноглобулины и сыворотки (антитела) гетерологичные», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Вакцины и анатоксины»; ОФС «Аллергены»).

При введении в состав лекарственных препаратов антимикробных консервантов, метод их определения и критерии оценки их эффективности должны соответствовать требованиям ОФС «Определение эффективности антимикробных консервантов».

Примеси. Определяют вещества, которые могут попасть в БЛП в процессе производства или образоваться в процессе хранения. Содержание должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Методы испытания должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации.

Допустимо определение примесей в процессе производства до внесения вспомогательных веществ.

Вирусная безопасность. БЛП, полученные из крови, плазмы крови, органов и тканей человека не должны содержать поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg), антител к вирусам гепатитов B, C, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Определение проводят в соответствии с ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека».

Производственные штаммы микроорганизмов и штаммы для контроля. При использовании производственных штаммов микроорганизмов и штаммов для контроля, указывают их наименование на латинском языке, место депонирования, номер депозита, условия хранения, допустимое количество пассажей (при необходимости) с указанием условий их проведения и субстрата для культивирования (ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты»; ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Вакцины и анатоксины»; ОФС «Пробиотики»; ОФС «Бактериофаги», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»). К паспортным данным штамма, при необходимости прилагают дополнительную характеристику.

Контроль качества производственных штаммов микроорганизмов и штаммов для контроля проводится не реже 1 раза в год.

Растворители, выпускаемые в комплекте с лиофилизированным препаратом. Требования к качеству растворителя указывают в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Аллергены», и ОФС «Вакцины».

Упаковка, маркировка. В соответствии с ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения», ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

Транспортирование. В соответствии с ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

Условия транспортирования такие же, как и для хранения. Возможность транспортирования препарата при другом температурном режиме должна быть обоснована в соответствующем разделе нормативной документации должно содержаться указание о правилах фиксирования продолжительности данного режима транспортирования.

Хранение. В соответствии с ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

Условия хранения БЛП должны обеспечивать сохранность всех свойств препарата на протяжении регламентированного срока его годности. Температурный режим хранения, как правило, должен находиться в пределах от 2 до 8 °C, если в фармакопейной статье нет других указаний. Адсорбированные на адъювантах препараты не должны подвергаться замораживанию.

---