ОФС.1.4.1.0002.15. Общая фармакопейная статья. Аэрозоли и спреи

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том II»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск..."]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xi-minzdrav-sssr-ministerstvo" "Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье"
  n1["ОФС.1.4.1.0002.15"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-4-1-0002-15" "ОФС.1.4.1.0002.15. Общая фармакопейная статья. Аэрозоли и спреи (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ОФС.1.4.1.0045"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/ofs-1-4-1-0045" "ОФС.1.4.1.0045. Общая фармакопейная статья. Аэрозоли (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n3["ОФС.1.4.1.0046"]:::doc
  click n3 "https://bukva.ai/docs/ofs-1-4-1-0046" "ОФС.1.4.1.0046. Общая фармакопейная статья. Спреи (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n3
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Аэрозоли — лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию или суспензию, находящуюся под давлением пропеллента в герметичной упаковке (аэрозольный баллон), снабженной клапанно-распылительной системой, обеспечивающей высвобождение содержимого в виде дисперсии твердых или жидких частиц в газе, размер которых соответствует пути введения.

Спреи — лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию или суспензию, высвобождение которых происходит за счет давления воздуха, создаваемого с помощью механического распылителя насосного типа или при сжатии полимерной упаковки, обеспечивающей высвобождение содержимого в виде дисперсии твердых или жидких частиц в воздухе, размер которых соответствует пути введения.

По сравнению с аэрозолями спреи не содержат пропеллента и являются более грубодисперсной системой.

Аэрозоли представляют собой двухфазные (газ и жидкость) или трехфазные (газ, жидкость и твердое вещество или жидкость) системы. Двухфазные аэрозоли состоят из раствора действующего вещества в сжиженном пропелленте с добавлением растворителей, обеспечивающих растворимость действующих веществ. Трехфазные аэрозоли состоят из суспензии или эмульсии действующих веществ и пропеллента.

К трехфазным аэрозолям относятся пенные аэрозоли, которые представляют собой эмульсии, содержащие действующие вещества, поверхностно-активные вещества, водные или неводные растворители и пропелленты. Если пропеллент входит в состав дисперсной фазы (эмульсия типа «масло в воде»), при выпуске содержимого образуется стабильная пена.

Спреи представляют собой однофазные (жидкость) или двухфазные (жидкость и твердое вещество или жидкость) системы.

В зависимости от пути введения и способа применения различают аэрозоли и спреи для местного применения, для наружного применения, для нанесения на слизистую оболочку полости рта, назальные, ушные, трансдермальные, подъязычные, а также аэрозоли для ингаляций.

Аэрозоли и спреи могут быть дозированными и недозированными.

ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ

Вспомогательные вещества, входящие в состав аэрозолей и спреев, должны быть разрешены к медицинскому применению, должны обеспечивать оптимальные технологические характеристики лекарственной формы, быть совместимы с другими компонентами лекарственной формы и материалом упаковки. Вспомогательные вещества в составе аэрозолей для ингаляций не должны неблагоприятно влиять на функцию слизистой оболочки респираторного тракта.

Растворители: вода, спирт этиловый, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин, этилацетат, хлористый этил, пропиленгликоль, димексид (диметилсульфоксид), полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами, полисилоксановые соединения, этилцеллюлозы и др.

Поверхностно-активные вещества: полисорбаты (твины), спены, пентол, препарат ОС-20, эмульсионные воски, эмульгатор № 1, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные, триэтаноламиновые соли высших жирных кислот, олеиновая кислота и др.

Пленкообразователи: производные целлюлозы, акриловой кислоты и др.

Корригенты: сахар, лимонная кислота, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол и др.

Антимикробные консерванты: метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновая и бензойная кислоты, натрия бензоат, этоний, катамин АБ и др.

Антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, витамин E, аскорбиновая кислота и др.

Пропелленты (используются в аэрозолях): сжиженные газы, например, низкомолекулярные углеводороды парафинового ряда, такие как пропан и бутан, сжатые газы, такие как азот, азота закись, углерода диоксид, и галогенированные углеводороды (фреоны или хладоны). Для создания оптимальных физико-химических характеристик аэрозоля могут быть использованы смеси пропеллентов.

Спреи могут быть получены путем растворения/диспергирования в соответствующем растворителе лиофилизатов или порошков, предназначенных для получения спреев.

Аэрозоли и спреи помещают в упаковку, которая должна быть изготовлена из материала, инертного по отношению к содержимому упаковки: металла, стекла, полимерного материала или их комбинаций. Стеклянные емкости аэрозолей должны быть защищены покрытием из полимерного материала. Аэрозольные баллоны должны выдерживать внутреннее давление не менее 1 МПа при 20 °C.

Упаковка недозированных аэрозолей и спреев должна быть снабжена средством доставки лекарственного препарата — распылительным или клапанно-распылительным устройством непрерывного действия; упаковка дозированных аэрозолей и спреев — дозирующим распылительным или дозирующим клапанно-распылительным устройством. Распылительное устройство должно регулировать высвобождение содержимого упаковки во время использования: скорость и полноту высвобождения, размер частиц дисперсии, однородность дозирования. Клапанно-распылительное устройство аэрозолей должно обеспечивать герметичность упаковки в нерабочем состоянии. Материалы, используемые в производстве распылительных и дозирующих устройств (полимеры, эластомеры, металл), должны быть инертны по отношению к содержимому упаковки.

При производстве, упаковке, хранении и транспортировании аэрозолей и спреев должны быть приняты меры, обеспечивающие их микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Стерильные аэрозоли и спреи производят с использованием материалов и методов, исключающих возможность микробного загрязнения и роста микроорганизмов и обеспечивающих их стерильность в соответствии с ОФС «Стерильность».

ИСПЫТАНИЯ

Аэрозоли и спреи должны соответствовать общим требованиям ОФС «Лекарственные формы» и выдерживать испытания, характерные для данных лекарственных форм.

Аэрозоли, предназначенные для ингаляций, должны выдерживать требования ОФС «Лекарственные формы для ингаляций».

Порошки и лиофилизаты, предназначенные для получения лекарственных препаратов в виде лекарственной формы «спрей», должны выдерживать требования ОФС «Порошки» и ОФС «Лиофилизаты» соответственно.

Описание. Аэрозоли и спреи при высвобождении из упаковки образуют жидкость (раствор, суспензию, эмульсию) или мягкую пену (пенные аэрозоли). Указывают цвет жидкости (пены) и, при необходимости, запах аэрозоля или спрея.

Для аэрозолей и спреев, представляющих собой эмульсии и суспензии, может наблюдаться расслаивание, но они должны легко реэмульгироваться и ресуспендироваться при встряхивании для обеспечения равномерного распределения действующего вещества в лекарственном средстве.

pH. Испытание проводят, если указано в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия». Значение pH указывают в фармакопейной статье или нормативной документации.

Давление в упаковке. Измерение давления проводят только для аэрозолей, в которых пропеллентами являются сжатые газы.

Упаковки выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч и манометром (класс точности 2.5) измеряют давление внутри упаковки, которое должно соответствовать требованиям фармакопейной статьи или нормативной документации, но не должно превышать 0,8 МПа (8 кгс/см2).

Герметичность упаковки. Испытание проводят только для аэрозолей.

Метод 1. Аэрозольный баллон без колпачка и распылителя или насадки полностью погружают в водяную баню при температуре (45 +/- 5) °C не менее чем на 15 мин и не более чем на 30 мин для стеклянного баллона и не менее чем на 10 мин и не более чем на 20 мин для металлического. Толщина слоя воды над штоком клапана должна быть не менее 1 см. Не должно наблюдаться выделение пузырьков газа.

Метод 2. Отбирают 12 ранее не использовавшихся аэрозольных упаковок. Каждую упаковку без колпачка и распылителя или насадки взвешивают с точностью до 0,001 г (m0) и оставляют в вертикальном положении при комнатной температуре на срок не менее 3 сут. Затем аэрозольную упаковку опять взвешивают с точностью до 0,001 г (m1).

Отмечают продолжительность испытания в часах (T).

Освобождают аэрозольную упаковку от содержимого в соответствии со способом, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Взвешивают пустую упаковку с точностью до 0,001 г (m2), рассчитывают среднюю массу содержимого с точностью до 0,001 г (m3) по формуле:

m_{3} = \frac{(m_{0} - m_{2})}{n} ,

где: n — количество аэрозольных упаковок, подвергшихся испытанию.

Рассчитывают скорость утечки содержимого упаковки в граммах в год (Vm) по формуле:

V_{m} = \frac{365 \cdot 24 \cdot (m_{0} - m_{1}) \cdot 1000}{T} .

Рассчитывают скорость утечки содержимого упаковки в год в процентах от средней массы (V%) по формуле:

V_{\%} = \frac{V_{m} \cdot 100}{m_{3}} .

Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, среднегодовая скорость утечки для 12 упаковок не должна превышать 3,5% от средней массы содержимого упаковки и ни для одной из них не должна превышать 5,0%. Если, хотя бы для одной упаковки, скорость утечки превышает 5,0% в год, но ни для одной из упаковок не превышает 7,0%, испытание на утечку проводят еще на 24 упаковках. Не более 2 упаковок из 36 могут иметь скорость утечки больше 5,0% и ни для одной из них скорость утечки не должна превышать 7,0% в год.

Если масса содержимого упаковки менее 15 г, средняя скорость утечки для 12 упаковок не должна превышать 525 мг/год и ни для одной из них не должна превышать 750 мг/год. Если хотя бы для одной упаковки скорость утечки превышает 750 мг/год (но не более 1,1 г/год), то испытание на утечку проводят еще на 24 упаковках. Не более 2 упаковок из 36 могут иметь скорость утечки больше 750 мг/год и ни для одной упаковки из 36 скорость утечки не должна превышать 1,1 г/год.

Испытание клапанного устройства. Испытание проводят для аэрозолей, если указано в фармакопейной статье или нормативной документации. Методика определения должна быть приведена в фармакопейной статье или нормативной документации

Выход содержимого упаковки. Испытание проводят для недозированных аэрозолей и спреев.

Упаковку взвешивают вместе с распылителем или насадкой с точностью до 0,01 г (m4). Нажатием на распылитель или насадку из упаковки удаляют все содержимое и снова взвешивают упаковку вместе с распылителем или насадкой с точностью до 0,01 г (m5).

Выход содержимого в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{m_{3} - m_{5}}{m_{6}} \cdot 100 ,

где: m6 — масса содержимого, указанная на этикетке, г (или полученная путем умножения номинального объема на плотность препарата).

Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, процент выхода содержимого упаковки должен составлять не менее 90%, и результатом считают среднее арифметическое, полученное при определении процента выхода содержимого из 3 упаковок.

Однородность массы дозы. Испытание проводят для дозированных аэрозолей и спреев, представляющих собой растворы. Испытание аэрозолей для ингаляций проводят в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» (испытание «Однородность доставляемой дозы»).

Контроль данного показателя должен проводиться не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования препарата.

Высвобождают одну дозу и отбрасывают ее. Спустя не менее 5 с встряхивают упаковку в течение 5 с, снова высвобождают и отбрасывают одну дозу. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза, если иначе не указано в фармакопейной статье или нормативной документации. Взвешивают упаковку. Встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают одну дозу, снова взвешивают упаковку. По разности вычисляют массу высвободившейся дозы.

Испытание повторяют еще для 9 доз, указанных в фармакопейной статье или нормативной документации. Рассчитывают среднюю массу дозы (mср) и отклонения индивидуальных значений от средней массы дозы.

Лекарственное средство считают выдержавшим испытание, если не более 1 из 10 индивидуальных масс отклоняется от средней массы на величину, превышающую 25%, при этом не более чем на 35%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75 — 125%, испытание повторяют с 20 другими дозами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75 — 125%, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135%.

Количество доз в упаковке. Испытание проводят для дозированных аэрозолей и спреев.

Метод 1. Выпускают содержимое одной упаковки, высвобождая дозы с интервалом не менее 5 с. Регистрируют количество высвобожденных доз.

Допускается проводить испытание одновременно с определением однородности дозирования.

Метод 2. Упаковку взвешивают вместе с распылителем или насадкой с точностью до 0,01 г (m2). Нажимая на распылитель или насадку, из упаковки выпускают все содержимое и снова взвешивают упаковку вместе с распылителем или насадкой с точностью до 0,01 г (m5).

Среднее количество доз (nср) в одной упаковке вычисляют по формуле:

n_{\text{ср}} = \frac{m_{2} - m_{5}}{m_{\text{ср}}} ,

где: mср — средняя масса одной дозы, г.

Полученное в результате испытания количество доз должно быть не менее указанного на этикетке.

Однородность дозирования. Испытание проводят для дозированных аэрозолей и спреев, представляющих собой эмульсии или суспензии. Испытание аэрозолей для ингаляций проводят в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» (испытание «Однородность доставляемой дозы»).

Контроль данного показателя должен проводиться не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования препарата.

Испытание проводят с использованием аппарата или установки, способных к количественному удерживанию дозы, выпущенной из распылительного устройства. Встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают одну дозу. Спустя не менее 5 с снова встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают одну дозу. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза, если иначе не указано в фармакопейной статье или нормативной документации. Через 5 с выпускают одну дозу в приемник аппарата. Содержимое приемника собирают путем последовательных промываний и определяют содержание действующего вещества в объединенных промывных водах.

Испытание повторяют еще для 9 доз, указанных в фармакопейной статье или нормативной документации.

Препарат выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75 до 125% от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65 до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75 — 125%, испытание повторяют с 20 другими дозами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75 — 125%, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135%.

Для аэрозолей и спреев, содержащих несколько действующих веществ, испытание на однородность дозирования должно быть выполнено для каждого вещества.

Размер частиц. Испытание проводят для аэрозолей и спреев, представляющих собой суспензию действующих веществ и не предназначенных для ингаляций. Методики определения и требования к размеру частиц должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации.

Респирабельная фракция. Испытание проводят для аэрозолей, предназначенных для ингаляций, в соответствии с требованиями ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц». Нормы указывают в фармакопейной статье или нормативной документации.

Вода. Испытание проводят, если указано в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят в соответствии с ОФС «Определение воды». Нормативные требования указывают в фармакопейной статье или нормативной документации.

Микробиологическая чистота. Все аэрозоли и спреи, за исключением стерильных, должны выдерживать требования ОФС «Микробиологическая чистота».

Стерильность. Стерильные аэрозоли и спреи должны выдерживать испытание на стерильность в соответствии с требованиями ОФС Стерильность».

Масса содержимого упаковки. Испытание проводят для недозированных аэрозолей и спреев в соответствии с требованиями ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки».

УПАКОВКА

Упаковка аэрозолей и спреев и все ее элементы, включая распылительные, дозирующие устройства, насадки, предохранительные колпачки и т.п., должны соответствовать требованиям ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

МАРКИРОВКА

В соответствии с требованиями ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

Для аэрозолей должны быть предусмотрены предупредительные надписи: «Хранить вдали от источника огня, отопительной системы и прямых солнечных лучей», «Не вскрывать», «Предохранять от падений и ударов» и, при необходимости, другие надписи.

ХРАНЕНИЕ

В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в защищенном от света месте, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.