ОФС.1.7.1.0011.18. Общая фармакопейная статья. Биотехнологические лекарственные препараты

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Биотехнологические лекарственные препараты	ОФС.1.7.1.0011.18 Вводится впервые

Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на биотехнологические лекарственные препараты. Биотехнологические лекарственные препараты (БтЛП) — лекарственные препараты, производство которых осуществляется с использованием биотехнологических процессов и методов (в том числе ДНК-рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки в прокариотах и эукариотах, включая измененные клетки млекопитающих), гибридомного метода и метода моноклональных антител.

БтЛП могут содержать белки, пептиды или производные белков и пептидов, гликопротеины; живые или инактивированные микроорганизмы (бактерии, вирусы), их антигены, антитела к ним, метаболиты и другие действующие вещества биологического происхождения (например, пробиотики, бактериофаги, цитокины, моноклональные антитела, рекомбинантные белки и т.п.).

Данная ОФС не распространяется на антибиотики, синтетические пептиды и полипептиды, гепарины, витамины, метаболиты клеток.

В состав БтЛП могут входить вспомогательные вещества различного функционального назначения (стабилизаторы, сорбенты, консерванты, наполнители и др.).

Производство БтЛП отличается сложностью и многообразием технологических процессов (например, культивирование штаммов микроорганизмов и клеток эукариот, экстракция веществ из биологических тканей и крови человека и животных, применение технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной технологии и др.). Эти биотехнологические процессы характеризуются вариабельностью, что может приводить к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста микроорганизмов. Безопасность биотехнологических лекарственных средств основывается на строгом контроле их исходных материалов. При оценке рисков контаминации исходного сырья и исходных материалов особое внимание уделяется риску, связанному с контаминацией возбудителями губчатой энцефалопатии животных (ОФС «Уменьшение риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных при применении лекарственных средств») и латентными вирусами (ОФС «Вирусная безопасность»). Также должно быть уделено внимание исходным материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией (таким как питательные среды, используемые для симуляции асептического розлива, и смазочные материалы, которые могут контактировать с продуктом).

Используемые в процессе производства клетки и материалы биологического происхождения должны быть охарактеризованы и соответствовать требованиям микробиологической и вирусной безопасности в соответствии с ОФС «Требования к клеточным культурам — субстратам производства биологических лекарственных препаратов». Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, должно быть основано на системе главной и рабочей посевных культур и (или) банков клеток. Такая система может быть неприменимой ко всем типам биотехнологических лекарственных препаратов.

Качество БтЛП обеспечивается соблюдением основных условий:

• в производстве используют только изученные, генетически стабильные производственные штаммы микробов, штаммы-продуценты охарактеризованные и депонированные в официальных коллекциях, ежегодно контролируемые по всем биологическим свойствам в соответствии с регламентированными требованиями; при этом на основе материалов по изучению генетической стабильности производственного штамма, ограничивают число пассажей микроба (ОФС «Пробиотики»; ОФС «Бактериофаги», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»);
• используют адекватные питательные среды, обладающие высокими ростовыми свойствами (сырье, реактивы и реагенты, используемые при производстве питательных сред, должны иметь сертификаты, подтверждающие их качество);
• используют культуры клеток, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, депонированные в официальных коллекциях и разрешенные к использованию для производства (при культивировании клеток не допускается использование нативной сыворотки крови человека, а также антибиотиков группы пенициллина) (ОФС «Требования к клеточным культурам — субстратам производства биологических лекарственных препаратов»).

Субстанции, используемые при получении лекарственных препаратов, выпускаемые на разных производствах, должны быть зарегистрированы в установленном порядке.

Производство БтЛП должно осуществляться в условиях соблюдения надлежащих требований организации производства и контроля качества лекарственных средств. При производстве и/или испытании препарата с использованием микроорганизмов I — II или III — IV группы патогенности работу проводят при соблюдении соответствующих санитарно-эпидемиологических правил.

При производстве БтЛП определенные промежуточные этапы производства, являющиеся критическими стадиями/точками в технологии производства, должны быть указаны и определены соответствующие методы внутрипроизводственного контроля. Для биотехнологических материалов, которые не могут быть простерилизованы, производство должно проводиться в асептических условиях для минимизации риска внесения контаминантов. Все этапы процесса производства должны быть валидированы. Испытания, проводимые в рамках валидации технологического процесса для производства БтЛП, должны включать надлежащую оценку, как самого технологического процесса производства, так и каждого его этапа по отдельности (например, этапа культивирования клеток, этапа сбора клеток, выросших в культуре, этапов очистки, смешивания, стерилизации, наполнения и т.п.). Кроме того, необходимо наличие данных, подтверждающих, что на любом из своих этапов валидированный технологический процесс способен обеспечить получение лекарственного препарата и промежуточных продуктов воспроизводимого качества, то есть продуктов, качество которых удовлетворяет характеристикам качества и требованиям, установленным в спецификациях на эти продукты.

Производство БтЛП должно осуществляться в условиях соблюдения надлежащих требований организации производства и контроля качества лекарственных средств.

При изменениях производственного процесса, введении нового регламента или способа производства, оказывающих влияние на качество БтЛП и/или стабильность и воспроизводимость процесса, представляются доказательства их пригодности для серийного производства и материалы по валидации процесса и сопоставимости продукта.

Контроль БтЛП включает в себя, наряду с физико-химическими и иммунохимическими методами биологические, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности.

БтЛП выпускают в различных лекарственных формах: лиофилизаты, порошки, растворы, суспензии, таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, мази, спреи и др. Лиофилизаты могут быть выпущены в комплекте с растворителем, разрешенным к медицинскому применению, в соответствующей дозировке при данном способе применения. Растворитель не должен влиять на качество препарата.

Требования к испытаниям фармацевтических биотехнологических субстанций регламентируются нижеприведенными показателями, а также требованиями ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Пробиотики», ОФС «Бактериофаги».

Требования к качеству фармацевтической субстанции и методы для нижеперечисленных испытаний изложены в ОФС «Биологические лекарственные препараты» и ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», в разделе «Испытания фармацевтической субстанции»: Описание. Подлинность. Прозрачность раствора, цветность раствора. pH. Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси. Остаточные белки клетки-хозяина. Остаточная ДНК штамма-продуцента. Стерильность. Микробиологическая чистота. Пирогенность или бактериальные эндотоксины. Аномальная токсичность. Химические показатели. Вещества, вносимые в препарат. Специфическая активность. Транспортирование и хранение.

Методики, используемые для проведения испытаний, должны быть описаны максимально подробно с указанием квалификации реактивов, реагентов, лабораторного оборудования, приборов, требований к животным, штаммам микробов и культур клеток и т.д.

Требования к качеству БтЛП и методы для проведения нижеперечисленных испытаний изложены в ОФС «Биологические лекарственные препараты» в разделе «Испытания биологического лекарственного препарата»: Описание. Подлинность. Стерильность. Микробиологическая чистота. Отсутствие посторонней микрофлоры. Пирогенность или бактериальные эндотоксины. Аномальная токсичность. Специфическая активность. Химические показатели. Вещества, вносимые в препарат. Производственные штаммы микроорганизмов и штаммы для контроля. Растворители, выпускаемые в комплекте с лиофилизированным препаратом. Упаковка и маркировка. Транспортирование и хранение.

Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси. Требования к чистоте, родственным соединениям и посторонним примесям должны обеспечивать безопасность и эффективность БтЛП (ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»). Определяют допустимое содержание примесей и родственных соединений в БтЛП (единице объема или массы) веществ или образующихся в процессе хранения.

Чистоту препарата оценивают с помощью комплекса методов. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Хроматография», ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография», ОФС «Капиллярный электрофорез», ОФС «Электрофорез в полиакриламидном геле», ОФС «Изоэлектрическое фокусирование», ОФС «Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот», ОФС «Метод иммуноферментного анализа».

Определяют содержание белка и ДНК клеток-продуцентов в БтЛП, полученных методом генной инженерии. Содержание белка и ДНК клеток-продуцентов в БтЛП не должно превышать показателей, определенных международными требованиями.

Показатели качества БтЛП («Прозрачность», «Цветность», «Время восстановления препарата» «pH», «Время распадаемости», «Температура и время плавления или время полной деформации», «Извлекаемый объем», «Потеря в массе при высушивании» или «Вода», «Средняя масса и отклонения от средней массы», «Механические включения», «Осмолярность») лекарственных форм регламентируют согласно требованиям ОФС «Лекарственные формы» и ОФС на соответствующие лекарственные формы (раствор - ОФС «Растворы»; суспензия - ОФС «Суспензии»; эмульсия - ОФС «Эмульсии»; раствор, суспензия - ОФС «Лиофилизаты», ОФС «Лекарственные средства для парентерального применения» и «Глазные лекарственные формы»; порошок - ОФС «Порошки»; таблетка - ОФС «Таблетки»; суппозиторий - ОФС «Суппозитории»; капсула - ОФС «Капсулы»; аэрозоль или спрей - ОФС «Аэрозоли и спреи»; мазь, линимент, гель - ОФС «Мази» и др.).

Упаковка и маркировка. В соответствии с ОФС «Биологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения», ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» и ОФС «Биологические лекарственные препараты».

Транспортирование и хранение. В соответствии с ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения», ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств», ОФС «Биологические лекарственные препараты».

---