ФС.2.1.0135. Фармакопейная статья. Метопролола тартрат. Метопролол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0135.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0135-18" "ФС.2.1.0135.18. Фармакопейная статья. Метопролол. Метопролола тартрат (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0135"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0135" "ФС.2.1.0135. Фармакопейная статья. Метопролола тартрат. Метопролол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-1-[4-(2-Метоксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ола(2R,3R)-2,3-дигидроксибутандиоат (2:1).

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% метопролола тартрата (C15H25NO3)2·C4H6O6 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

<*> Проявляет полиморфизм.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96%, мало растворим или практически нерастворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца метопролола тартрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метиленхлорида, растворы наносят на диски калия бромида, выпаривают досуха и незамедлительно записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +7,0 до +10,0 в пересчете на сухое вещество (2% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B8 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 6,0 до 7,0 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примеси M, № и O. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). На дно хроматографической камеры, содержащей смесь метанол — этилацетат 20:80, помещают два стакана с 30 мл аммиака водного в каждом.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем метанолом до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 8,0 мл раствора сравнения А и доводят объем метанолом до метки.

Примечание

Примесь M: 1,3-Бис[(пропан-2-ил)амино]пропан-2-ол [343785-33-1].

Примесь N: 3-[(Пропан-2-ил)амино]пропан-1,2-диол [6452-57-9].

Примесь O: 1,1'-[(Пропан-2-ил)азандиил]бис{3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-2-ол} [154784-36-8].

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (500 мкг) и растворов сравнения А (2,5 мкг) и Б (1,0 мкг). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ (предварительное насыщение не менее 1 ч) и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат не менее 3 ч и помещают в камеру с парами йода не менее чем на 15 ч.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции любой примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%) и зона адсорбции только одной такой примеси может превышать по совокупности величины и интенсивности окраски на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%).

Зона адсорбции на линии старта при оценке не учитывается.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 3,9 г аммония ацетата, растворяют в 810 мл воды, прибавляют 2,0 мл триэтиламина, 3,0 мл фосфорной кислоты концентрированной, 10,0 мл уксусной кислоты ледяной и 146 мл ацетонитрила, перемешивают.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем ПФ до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца метопролола тартрата, растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: (2RS)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(этиламино)пропан-2-ол [109632-08-8].

Примесь B: 4-(2-метоксиэтил)фенол [56718-71-9].

Примесь C: 4-{(2RS)-2-гидрокси-3-(пропан-2-иламино)пропокси}бензальдегид [29122-74-5].

Примесь D: (2RS)-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-1,2-ол [62572-90-1].

Примесь E: (2RS)-1-[2-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ол [163685-38-9].

Примесь F: (2RS)-3-(пропан-2-иламино)-1-феноксипропан-2-ол [7695-63-8].

Примесь G: 2-(гидроксиэтил)фенол [501-94-0].

Примесь H: (2RS)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ол [62572-94-5].

Примесь J: 1-[2-гидрокси-3-(пропан-2-иламино)пропокси]-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-2-ол [163685-37-8].

Хроматографические условия

Хроматографируют стандартный раствор, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания компонентов. Метопролол — 1 (около 7 мин); примесь H — около 0,3; примесь C — около 0,4; примесь G — около 0,45; примесь F — около 0,7; примесь A — около 0,8; примесь J — около 1,4; примесь D — около 1,6; примесь E — около 1,8; примесь B — около 2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (Rs) между пиками примеси A и метопролола не менее 6,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси C умножается на 0,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E, F, G, H, J не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%), а также пики с относительным временем удерживания менее 0,2.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме при температуре 60 +/- 2 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,24 мг метопролола тартрата (C15H25NO3)2·C4H6O6.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.