ОФС.1.1.0008. Общая фармакопейная статья. Остаточные органические растворители

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ОФС.1.1.0008.15"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-1-0008-15" "ОФС.1.1.0008.15. Общая фармакопейная статья. Остаточные органические растворители (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ОФС.1.1.0008 (от 20.07.2023 N 377)"]:::rst
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-1-0008" "ОФС.1.1.0008. Общая фармакопейная статья. Остаточные органические растворители (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n3["ОФС.1.1.0008 (от 11.04.2025 N 188)"]:::doc
  click n3 "https://bukva.ai/docs/ofs-1-1-0008" "ОФС.1.1.0008. Фармакопейная статья. Остаточные органические растворители (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2025 N 188)"
  n2 --> n3
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Остаточные органические растворители — растворители, в том числе летучие, которые используются или образуются на любой стадии производства фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ или лекарственных препаратов и полностью не удаляются после завершения технологического процесса.

Контролю на содержание остаточных органических растворителей подлежат фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, а также лекарственные препараты независимо от способа применения, если при их получении или очистке используются органические растворители, или они могут образоваться в процессе производства.

Фармакопейная статья, регламентирующая качество фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, а также лекарственных препаратов, должна иметь раздел «Остаточные органические растворители».

Отсутствие данного раздела в фармакопейной статье должно быть обосновано.

Предельно допустимое содержание остаточных органических растворителей в лекарственных средствах определяется степенью их возможного риска для здоровья человека. В основу классификации органических растворителей положена оценка рисков.

Класс 1: Растворители, использования которых нужно избегать (высокотоксичные растворители). К ним относятся вещества с известной генотоксичной канцерогенностью для человека, высокой вероятностью ее наличия и опасные для окружающей среды.

Класс 2: Растворители, использование которых нужно ограничивать (негенотоксичные растворители). К ним относятся вещества, обладающие негенотоксичной канцерогенностью для животных или растворители, являющиеся возможной причиной таких необратимых явлений, как нейротоксичность или тератогенность. К данному классу относятся также растворители, предположительно оказывающие значительное, но обратимое токсическое действие.

Класс 3: Растворители низкой токсичности (малотоксичные растворители). К ним относятся растворители с низким потенциалом токсичности для человека; для них не требуется устанавливать предельное содержание, обусловленное информацией о риске для здоровья человека. Растворители класса 3, содержание которых равное или меньше 0,5% не требует подтверждения. Содержание таких растворителей допускается и в более высоких пределах, если это обосновано и регламентировано правилами Надлежащей производственной практики (GMP) или стандартами производства.

Определение содержания остаточных органических растворителей может быть осуществлено различными валидированными методиками. Наиболее часто для этих целей используется метод газовой хроматографии.

Содержание остаточных органических растворителей в лекарственных средствах регламентируется следующим образом:

1. при наличии растворителей класса 1 каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно;

2. при наличии растворителей класса 2 каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно;

3. при наличии растворителей класса 3, если их суммарное содержание не превышает 0,5%, для определения допускается применение неспецифического метода «Потеря в массе при высушивании»; если их содержание превышает 0,5%, каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно. Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей класса 3 токсичности составляет 50 мг/сут.

Условия проведения анализа на остаточные органические растворители должны быть описаны в соответствующей фармакопейной статье.

Указание на необходимость определения в фармацевтической субстанции или лекарственном препарате иных органических растворителей (не приведенных в таблицах) и условия проведения их анализа должны содержаться в соответствующей фармакопейной статье.

Требования данной общей фармакопейной статьи должны выполняться согласно ОФС «Фармацевтические субстанции» и ОФС «Лекарственные препараты».

Предельные содержания остаточных органических растворителей

1. Растворители, использования которых нужно избегать

Растворители класса 1 не должны использоваться в производстве фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов из-за их высокой токсичности и вредного воздействия на окружающую среду. Однако, если их использование неизбежно для производства лекарственного препарата, который имеет сильно выраженный терапевтический эффект, их количества должны быть ограничены в соответствии с табл. 1 при отсутствии другого обоснования. 1,1,1-Трихлорэтан включен в табл. 1, поскольку он представляет опасность для окружающей среды.

остаточных органических растворителей класса 1 токсичности

2. Растворители, использования которых нужно ограничивать

Содержание растворителей, приведенных в табл. 2, должно быть ограничено в лекарственных средствах в связи с их токсичностью. Данные по предельному содержанию приведены с точностью до 0,1 мг/сут, а их концентрации — до 10 ppm.

Таблица 2

Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей класса 2 токсичности

<> Обычно 60% м-ксилола, 14% п-ксилола, 9% о-ксилола и 17% этилбензола.*

3. Растворители низкой токсичности

Растворители класса 3 (представлены в табл. 3) могут быть отнесены к менее токсичным и обладающим меньшим риском для здоровья человека растворителям. Класс 3 не включает растворители, известные как опасные для здоровья человека в концентрациях, которые обычно допускаются в лекарственных препаратах. Для многих растворителей класса 3 не проводилось долгосрочное изучение токсичности или канцерогенности. Доступные данные указывают на то, что они менее токсичны в острых или краткосрочных испытаниях и дают отрицательный результат в испытаниях на генотоксичность (не проявляют генотоксичность). Содержание этих остаточных органических растворителей, равное 50 мг/сут или меньше (соответствует 5000 ppm или 0,5%) приемлемо без обоснования. Более высокие значения также могут быть допустимы при условии, что они определяются возможностями производства, которое отвечает требованиям надлежащей производственной практики (GMP).

Таблица 3

Растворители класса 3 токсичности, которые подлежат нормированию в соответствии с требованиями настоящей ОФС

4. Растворители, для которых отсутствуют необходимые данные о токсичности, на основании которых устанавливаются предельные содержания

Содержанию растворителей (табл. 4) следует уделять внимание производителей вспомогательных веществ, фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов. В связи с тем, что для них отсутствуют обоснованные данные о токсичности, производители должны обосновывать остаточные содержания этих растворителей в лекарственных препаратах.

Таблица 4

Растворители с недостаточно обоснованной токсичностью

Приложение 1

Растворитель	Второе название	Структура	Класс
Анизол	Метоксибензол		Класс 3
Ацетон	2-Пропанон, пропан-2-он	CH3COCH3	Класс 3
	Ацетонитрил		CH3CN
Бензол			Класс 1
1-Бутанол	н-Бутиловый спирт, бутан-1-ол	CH3[CH2]3OH	Класс 3
2-Бутанол	втор-Бутиловый спирт, бутан-2-ол	CH3CH2CH(OH)CH3	Класс 3
Бутилацетат	Бутиловый эфир уксусной кислоты	CH3COO[CH2]3CH3	Класс 3
трет-Бутилметиловый эфир	2-Метокси-2-метилпропан	(CH3)3COCH3	Класс 3
трет-Бутиловый спирт	трет-Бутанол	(CH3)3COH	Класс 2
Гексан	н-Гексан	CH3[CH2]4CH3	Класс 2
Гептан	н-Гептан	CH3[CH2]5CH3	Класс 3
N,N-Диметилацетамид	ДМА	CH3CON(CH3)2	Класс 2
Диметилсульфоксид	Метилсульфинилметан, метилсульфоксид, ДМСО	(CH3)2SO	Класс 3
N,N-Диметилформамид	ДМФА	HCON(CH3)2	Класс 2
1,2-Диметоксиэтан	Диметиловый эфир этиленгликоля	H3COCH2CH2OCH3	Класс 2
1,4-Диоксан	п-Диоксан, [1,4]диоксан		Класс 2
1,2-Дихлорэтан	сим-Дихлорэтан, этилендихлорид, этиленхлорид	CH2ClCH2Cl	Класс 1
1,1-Дихлорэтен	1,1-Дихлорэтилен, винилиденхлорид	H2C=CCl2	Класс 1
1,2-Дихлорэтен	1,2-Дихлорэтилен, ацетилендихлорид	ClHC=CHCl	Класс 2
Диэтиловый эфир	Этиловый эфир, этоксиэтан, 1,1'-оксибисэтан	CH3CH2OCH2CH3	Класс 3
Изобутилацетат	Изобутиловый эфир уксусной кислоты	CH3COOCH2CH(CH3)2	Класс 3
Изопропилацетат	Изопропиловый эфир уксусной кислоты	CH3COOCH(CH3)2	Класс 3
Ксилол <*>	Диметилбензол		Класс 2
Кумол	Изопропилбензол, (1-метилэтил)бензол		Класс 2
Метанол	Метиловый спирт	CH3OH	Класс 2
Метилацетат	Метиловый эфир уксусной кислоты	CH3COOCH3	Класс 3
3-Метил-1-бутанол	Изоамиловый спирт, изопентиловый спирт, 3-метилбутан-1-ол	(CH3)2CHCH2CH2OH	Класс 3
Метилбутилкетон	2-Гексанон, гексан-2-он	CH3[CH2]3COCH3	Класс 2
Метиленхлорид	Дихлорметан	CH2Cl2	Класс 2
Метилизобутилкетон	4-Метилпентан-2-он, 4-метил-2-пентанон, МИБК	CH3COCH2CH(CH3)2	Класс 3
N-Метилпирролидон	1-Метилпирролидин-2-он, 1-метил-2-пирролидинон		Класс 2
2-Метил-1-пропанол	Изобутиловый спирт, 2-метилпропан-1-ол	(CH3)2CHCH2OH	Класс 3
2-Метилтетрагидрофуран	2-Метилоксолан, тетрагидросильван		Класс 3
Метилциклогексан	Циклогексилметан		Класс 2
Метилэтилкетон	2-Бутанон, МЭК, бутан-2-он	CH3CH2COCH3	Класс 3
2-Метоксиэтанол	Монометиловый эфир этиленгликоля	CH3OCH2CH2OH	Класс 2
	Муравьиная кислота		HCOOH
Нитрометан		CH3NO2	Класс 2
Пентан	н-Пентан	CH3[CH2]3CH3	Класс 3
1-Пентанол	Амиловый спирт, пентан-1-ол, пентиловый спирт	CH3[CH2]3CH2OH	Класс 3
Пиридин			Класс 2
1-Пропанол	Пропан-1-ол, Пропиловый спирт	CH3CH2CH2OH	Класс 3
2-Пропанол	Пропан-2-ол, Изопропиловый спирт	(CH3)CHOH	Класс 3
Пропилацетат	Пропиловый эфир уксусной кислоты	CH3COOCH2CH2CH3	Класс 3
Сульфолан	Тетрагидротиофен-1,1-диоксид		Класс 2
Тетрагидрофуран	Тетраметиленоксид, Оксациклопентан		Класс 2
Тетралин	1,2,3,4-Тетрагидронафталин		Класс 2
Толуол	Метилбензол		Класс 2
1,1,1-Трихлорэтан	Метилхлороформ	CH3CCl3	Класс 1
1,1,2-Трихлорэтен	Трихлорэтен	HClC=CCl2	Класс 2
Триэтиламин	N,N-диэтилэтанамин	N(CH2CH3)3,	Класс 3
Углерод четыреххлористый	Тетрахлорметан	CCl4	Класс 1
Уксусная кислота	Этановая кислота	CH3COOH	Класс 3
Формамид	Метанамид	NCONH2	Класс 2
Хлоробензол			Класс 2
Хлороформ	Трихлорметан	CHCl3	Класс 2
Циклогексан	Гексаметилен		Класс 2
Циклопентилметиловый эфир	Метоксициклопентан		Класс 2
Этанол	Этиловый спирт	CH3CH2OH	Класс 3
Этилацетат	Этиловый эфир уксусной кислоты	CH3COOCH2CH3	Класс 3
Этиленгликоль	1,2-Дигидроксиэтан, 1,2-этандиол	HOCH2CH2OH	Класс 2
Этилформиат	Этиловый эфир муравьиной кислоты	HCOOCH2CH3	Класс 3
2-Этоксиэтанол	Целлозольв	CH3CH2OCH2CH2OH	Класс 2

<*> Обычно 60% м-ксилола, 14% п-ксилола, 9% о-ксилола и 17% этилбензола.

Приложение 2

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

Влияние органических летучих растворителей на окружающую среду

Некоторые из остаточных органических растворителей, часто используемых в фармацевтическом производстве, внесены в перечень токсичных химических соединений в соответствии с международными правовыми документами. В задачи уполномоченных органов входит определение допустимых уровней воздействия химических веществ. Основная их цель — защита здоровья человека и окружающей среды от возможного негативного влияния химических соединений в результате длительного воздействия. Методы, используемые для оценки максимальных, безопасных допустимых норм воздействия, обычно основываются на долгосрочных исследованиях. Когда данные долгосрочных испытаний недоступны, могут быть использованы данные краткосрочных испытаний с модификацией подхода, например, использование более высоких коэффициентов корреляции. Подход, описанный в данной ОФС, относится, прежде всего, к долгосрочным воздействиям или пожизненным воздействиям на население окружающей среды, в частности, воздуха, продуктов питания, питьевой воды и др.

Остаточные органические растворители в лекарственных средствах

Допустимые нормы воздействия в этой ОФС установлены в соответствии с методологией и данными токсичности, приведенными в международных документах, содержащих информацию о рисках. Однако, при установлении допустимых норм воздействия должны быть приняты некоторые допущения относительно остаточных органических растворителей, которые используются в процессе синтеза и изготовления лекарственных средств, а именно:

1. пациенты (не все население) используют лекарственные средства для лечения болезней или для профилактики с целью предотвращения возникновения инфекции или болезни;

2. предположение о воздействии на продолжительность жизни пациента не обязательно для большинства лекарственных средств, но может рассматриваться как рабочая гипотеза, чтобы уменьшить риск для здоровья человека;

3. остаточные органические растворители — неизбежные компоненты фармацевтического производства и зачастую являются составной частью лекарственных средств;

4. остаточные органические растворители не должны превышать рекомендуемые концентрации, кроме исключительных обстоятельств;

5. данные о токсикологических испытаниях, которые используются для определения приемлемых концентраций остаточных органических растворителей, должны быть зафиксированы с использованием соответствующих протоколов, описанных в соответствующих документах.

Приложение 3

МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ДОПУСТИМЫХ НОРМ ВОЗДЕЙСТВИЯ

Для оценки степени риска канцерогенных растворителей класса 1 используют метод Гейлора-Коделла. Для установления допустимых норм воздействия экстраполяцию с использованием математических моделей следует применять только в тех случаях, когда есть достоверные данные о канцерогенности. Пределы воздействия для растворителей класса 1 могли быть определены с использованием высокого значения коэффициента корреляции (например, от 10 000 до 100 000) для определения уровня, при котором не наблюдается эффект. Обнаружение и количественное определение этих растворителей следует проводить валидированными аналитическими методиками.

Пределы воздействия для растворителей класса 2 в этой ОФС были установлены на основе значений ДСВ, которые определяются путем вычисления согласно методикам определения допустимых норм воздействия в лекарственных средствах и методам, принятым для оценки риска химических веществ в отношении здоровья человека.

ДСВ — допустимое суточное воздействие, это максимально приемлемое суточное воздействие остаточного органического растворителя в лекарственном препарате.

УННЭ — уровень, при котором не наблюдается эффект.

МУНЭ — уровня, при котором наблюдается минимальный эффект.

Метод описан ниже, чтобы пояснить происхождение значений ДСВ. Чтобы использовать значения ДСВ, приведенные в таблицах 1 - 4 этого документа, нет необходимости производить эти вычисления.

В экспериментах на животных значения ДСВ рассчитывают исходя из УННЭ или МУНЭ по формуле (1):

\text{ДСВ } = \frac{\text{УННЭ } \times \text{Масса тела}}{F1 \times F2 \times F3 \times F4 \times F5} , (1)

Значение ДСВ преимущественно получают на основании УННЭ. Если значения УННЭ неизвестны, могут быть использованы значения МУНЭ. Коэффициенты корреляции, предложенные здесь для экстраполяции на человека данных, полученных на животных, — это те же «коэффициенты неопределенности», «коэффициенты корреляции» или «коэффициенты безопасности». Во всех расчетах принимается предположение о 100% системном воздействии независимо от способа применения лекарств.

Коэффициенты корреляции:

F1 — коэффициент корреляции для расчета экстраполяции между видами;

F1 = 2 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на собаках;

F1 = 2,5 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на кроликах;

F1 = 3 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на обезьянах;

F1 = 5 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на крысах;

F1 = 10 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на других животных;

F1 = 12 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на мышах.

F1 принимает во внимание отношение площади поверхности тела к массе тела соответствующих видов животных и человека. Площадь поверхности вычисляют по формуле (2):

S = km0,67, (2)

где m — масса тела;

k — константа, принята равной 10;

Массы тела, используемые в уравнении, представлены в табл. 5.

Таблица 5

Значения, использованные при расчетах в данном документе

F2 — коэффициент 10, учитывающий индивидуальную изменчивость. Коэффициент, равный 10, обычно принимают для всех органических растворителей и используют в данной ОФС.

F3 — переменный коэффициент для расчета в исследованиях токсичности при кратковременных воздействиях.

F3 = 1 для испытаний, которые длятся, по меньшей мере, в течение периода, равного половине продолжительности жизни животных (1 год для грызунов и кроликов; 7 лет для собак, котов и обезьян).

F3 = 1 для репродуктивных (воспроизводительных) испытаний, которые охватывают весь период органогенеза,

F3 = 2 для испытаний в течение 6 месяцев на грызунах, или 3,5 лет — не на грызунах,

F3 = 5 для 3-х месячных испытаний на грызунах, или 2-х летних — не на грызунах,

F3 = 10 для испытаний более короткой продолжительности.

Для всех промежуточных испытаний необходимо использовать более высокий коэффициент (например, для 9-месячных испытаний на грызунах используется коэффициент = 2).

F4 — коэффициент, который может применяться при высокой токсичности растворителя, например, негенотоксичной канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности. В испытаниях репродуктивной токсичности используются следующие коэффициенты:

F4 = 1 для эмбриональной токсичности, связанной с материнской токсичностью (интоксикацией);

F4 = 5 для эмбриональной токсичности (интоксикацией), не связанной с материнской;

F4 = 5 для тератогенного эффекта, связанного с материнской интоксикацией;

F4 = 10 для тератогенного эффекта, не связанного с материнской интоксикацией.

F5 — переменный коэффициент, который может применяться, если УННЭ (уровень, не вызывающий эффекта) не был установлен. Когда доступны только данные уровня МУНЭ (уровень, вызывающий минимальный эффект) то, в зависимости от уровня токсичности, может использоваться коэффициент вплоть до 10.

Допускается, что масса тела взрослого человека любого пола равна 50 кг. Эта относительно небольшая величина обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности стандартной массе человека 60 или 70 кг, который часто используется в таких вычислениях. Известно, что многие взрослые пациенты весят менее 50 кг, поэтому в этом случае при определении ДСВ используются другие коэффициенты. Если лекарственное средство, содержащее растворитель, предназначено для педиатрии, то необходимо сделать корректировку на еще меньшую массу тела.

В качестве примера применения этого уравнения приведено испытание токсичности ацетонитрила на мышах. Установлено, что значение УННЭ — 50,7 мг/(кг·сут). ДСВ для ацетонитрила при этом рассчитывали следующим образом:

\text{ДСВ } = \frac{50,7\text{мг} \cdot \text{кг}^{- 1} \cdot \text{сут}^{- 1} \times 50\text{кг}}{12 \times 10 \times 5 \times 1 \times 1} = 4,22\text{мг} \cdot \text{сут}^{- 1} ,

В этом примере:

F1 = 12, учитывает экстраполяцию на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F2 = 10, учитывает индивидуальную изменчивость;

F3 = 5, так как продолжительность испытаний составила только 13 недель;

F4 = 1, так как с серьезной токсичностью не сталкивались;

F5 = 1, так как был определен уровень, не вызывающий эффекта.

Для перерасчета концентраций газов, используемых в дыхательных (ингаляторных) испытаниях из ppm в мг/л или мг/м3, использовали уравнение для идеального газа: PV = nRT. В качестве примера приведено испытание репродуктивной токсичности на крысах в результате вдыхания четыреххлористого углерода (М.м. 153,84).

\frac{n}{V} = \frac{P}{RT} = \frac{300 \times 10^{- 6}\text{атм } \times 153840mg \cdot \text{моль}^{- 1}}{0,082\text{л} \cdot \text{атм } \cdot K^{- 1} \cdot \text{моль}^{- 1} \times 298\text{К}} = \frac{46,15\text{мг}}{24,45\text{л}} = 1,89\text{мг}/\text{л}

Для перевода в мг/м3 используют отношение 1000 л = 1 м3.