ФС.2.1.0135.18. Фармакопейная статья. Метопролол. Метопролола тартрат

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0135.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0135-18" "ФС.2.1.0135.18. Фармакопейная статья. Метопролол. Метопролола тартрат (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0135"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0135" "ФС.2.1.0135. Фармакопейная статья. Метопролола тартрат. Метопролол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(2RS)-1-[4-(2-Метоксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ола(2R,3R)-2,3-дигидроксибутандиоат (2:1)
(C15H25NO3)2·C4H6O6	М.м. 684,8

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% метопролола тартрата (C15H25NO3)2·C4H6O6 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. Обладает полиморфизмом.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96%, мало растворим или практически нерастворим в ацетоне.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца метопролола тартрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метиленхлорида, растворы наносят на диски калия бромида, выпаривают досуха и незамедлительно записывают спектры сухих остатков.

2. Удельное вращение. От +7,0 до +10,0 в пересчете на сухое вещество (2% раствор субстанции в воде, ОФС «Поляриметрия»).

<*> Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B8 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 6,0 до 7,0 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примеси M, N, O. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). На дно хроматографической камеры, содержащей смесь метанол — этилацетат 20:80, помещают два стакана с 30 мл концентрированного раствора аммиака в каждом.

Испытуемый раствор. 0,5 г субстанции растворяют в 10,0 мл метанола.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят метанолом до 20,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят метанолом до 50 мл.

Раствор сравнения Б. 8,0 мл раствора сравнения А доводят метанолом до 20,0 мл.

Примечание.

Примесь M: 1,3-Бис[(пропан-2-ил)амино]пропан-2-ол, CAS 343785-33-1;

примесь N: 3-[(Пропан-2-ил)амино]пропан-1,2-диол, CAS 6452-57-9;

примесь O: 1,1'-[(Пропан-2-ил)азандиил]бис{3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-2-ол}, CAS 154784-36-8.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения А и Б. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ (предварительное насыщение не менее 1 часа) и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей не менее 3 ч и помещают в камеру с парами йода до отчетливого проявления зоны адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (несколько часов).

Зона адсорбции любой родственной примеси на хроматограмме испытуемого раствора по интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%) и не более одной зоны адсорбции может превышать по интенсивности зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (0,2%).

Зона адсорбции на линии старта при оценке не учитывается.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). 3,9 г аммония ацетата растворяют в 810 мл воды, прибавляют 2,0 мл триэтиламина, 3,0 мл фосфорной кислоты концентрированной, 10,0 мл уксусной кислоты ледяной и 146 мл ацетонитрила, перемешивают.

Испытуемый раствор. 20,0 мг субстанции растворяют в 10,0 мл ПФ.

Раствор сравнения А. 1,5 мг стандартного образца примеси A и 2,5 мг стандартного образца метопролола тартрата растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до 50,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФ до 20,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 50,0 мл.

Примечание.

Примесь A: (2RS)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(этиламино)пропан-2-ол, CAS 109632-08-8;

примесь B: 4-(2-метоксиэтил)фенол, CAS 56718-71-9;

примесь C: 4-{(2RS)-2-гидрокси-3-(пропан-2-иламино)пропокси}бензальдегид, CAS 29122-74-5;

примесь D: (2RS)-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-1,2-ол, CAS 62572-90-1;

примесь E: (2RS)-1-[2-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ол, CAS 163685-38-9;

примесь F: (2RS)-3-(пропан-2-иламино)-1-феноксипропан-2-ол, CAS 7695-63-8;

примесь G: 2-(гидроксиэтил)фенол, CAS 501-94-0;

примесь H: (2RS)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ол, CAS 62572-94-5;

примесь J: 1-[2-гидрокси-3-(пропан-2-иламино)пропокси]-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-2-ол, CAS 163685-37-8.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор, растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А разрешение (R) между пиками примеси A и метопролола не менее 6,0.

Относительные времена удерживания компонентов. Метопролол — 1 (около 7 мин); примесь H — около 0,3; примесь C — около 0,4; примесь G — около 0,45; примесь F — около 0,7; примесь A — около 0,8; примесь J — около 1,4; примесь D — около 1,6; примесь E — около 1,8; примесь B — около 2.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси C умножается на 0,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E, F, G, H, J должна быть не более 3 площадей основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,3%);
• площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%), а также пики с относительными временами удерживания менее 0,2.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Около 1,0 г (точная навеска) субстанции высушивают в вакууме при температуре 60 +/- 2 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,25 г (точная навеска) субстанции растворяют в 30 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,24 мг метопролола тартрата (C15H25NO3)2·C4H6O6.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C.