ФС.2.1.0077. Фармакопейная статья. Галантамина гидробромид. Галантамин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 18.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0077.18.
ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ
flowchart LR n0["ФС.2.1.0077.18"]:::rst click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0077-18" "ФС.2.1.0077.18. Фармакопейная статья. Галантамина гидробромид (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)" n1["ФС.2.1.0077"]:::doc click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0077" "ФС.2.1.0077. Фармакопейная статья. Галантамина гидробромид. Галантамин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)" n0 --> n1 classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000; classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000; classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Галантамина гидробромид Галантамин Galantamini hydrobromidum | ФС.2.1.0077 |
| Взамен ФС.2.1.0077.18 |
| C17H21NO3·HBr [1953-04-4] |
М.м. 368,27 |
|---|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(4aS,6R,8aS)-11-Метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ола гидробромид.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% галантамина гидробромида C17H21NO3·HBr в пересчете на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический или аморфный порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в 96% спирте.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца галантамина гидробромида.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика галантамина на хроматограмме раствора стандартного образца галантамина гидробромида («Количественное определение»).
3. Качественная реакция. К 10 мг субстанции в фарфоровой чашке прибавляют 0,1 мл раствора молибдата аммония в концентрированной серной кислоте, должно появиться синевато-зеленое окрашивание.
4. Качественная реакция. Раствор субстанции 2% должен давать характерную реакцию Б на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Удельное вращение. От -88 до -95 в пересчете на сухое вещество (2% водный раствор, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 100 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 4,5 до 6,5 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Энантиомерная чистота (примесь F)
Определение проводят методом капиллярного электрофореза (ОФС «Капиллярный электрофорез»).
Растворы используют свежеприготовленными.
Буферный электролит. Растворяют 8,9 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды и доводят pH раствора до 3,0 фосфорной кислотой концентрированной. В мерной колбе вместимостью 1000 мл доводят объем раствора водой до метки.
Разделяющий буферный раствор. Растворяют 0,196 г \alpha - \text{циклодекстрина} в 10,0 мл буферного электролита и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Раствор для проверки разделительной способности электрофоретической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца рацемической смеси галантамина, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Контрольный раствор. Фильтруют воду через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Примесь F: (4aR,6S,8aR)-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол [60384-53-4].
Относительное время удерживания соединений. Галантамин — 1 (около 18 мин); примесь F — около 1,05.
Пригодность электрофоретической системы. На электрофореграмме раствора для проверки разделительной способности электрофоретической системы разрешение между пиками галантамина и примеси F должно быть не менее 2,5.
Допустимое содержание примесей. На электрофореграмме испытуемого раствора площадь пика примеси F не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%).
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в субстанции, получаемой из лекарственного растительного сырья.
Подвижная фаза А (ПФА). В мерной колбе вместимостью 1000 мл растворяют 3,15 г аммония формиата в 900 мл воды, доводят значение pH муравьиной кислотой безводной до 3,8. и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Смесь растворителей. ПФБ — ПФА 100:900.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 12 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл смеси растворителей и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца галантамина, полученного из лекарственного растительного сырья, для проверки пригодности системы, содержащего примеси A и E, в 5,0 мл смеси растворителей.
Примесь A: (4aS,8aS)-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-он [510-77-0].
Примесь E: (4aS,6R,8aS)-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол [41303-74-6].
| Колонка | 25 x 0,46 см, силикагель октилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 30 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 287 нм; |
| Объем пробы | 10 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 5 | 95 | 5 |
| 5 — 20 | 95 \rightarrow 80 | 5 \rightarrow 20 |
| 20 — 23 | 80 \rightarrow 50 | 20 \rightarrow 50 |
| 23 — 31 | 50 \rightarrow 20 | 50 \rightarrow 80 |
| 31 — 35 | 20 | 80 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения А и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Галантамин — 1 (около 12 мин); примесь E — около 0,8; примесь A — около 1,5.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу галантамина, полученного из лекарственного растительного сырья, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между галантамином и примесью E должно быть не менее 5,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,15%);
- площадь пика примеси E не должна быть более чем в 6 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,6%);
- площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать восьмикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,8%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в субстанции, получаемой синтетическим способом.
Подвижная фаза А (ПФА). В мерной колбе вместимостью 1000 мл растворяют 0,79 г динатрия гидрофосфата дигидрата и 2,46 г натрия дигидрофосфата безводного в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. К 950 мл полученного раствора прибавляют 50 мл метанола.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Смесь растворителей. В мерной колбе вместимостью 1000 мл доводят 50 мл метанола водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 50 мл смеси растворителей и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 2,5 мг фармакопейного стандартного образца галантамина, полученного синтетическим способом, для проверки пригодности системы, содержащего примеси C и D, в 5,0 мл смеси растворителей.
Примесь C: (4aS,6R,8aS)-11-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол [21133-52-8].
Примесь D: (4aS,8aS)-11-метил-3-метокси-9,10,11,12-тетрагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин [664995-65-7].
| Колонка | 10 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный, 3,5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 55 °C; |
| Скорость потока | 1,5 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 230 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 6 | 100 | 0 |
| 6 — 20 | 100 \rightarrow 95 | 0 \rightarrow 5 |
| 20 — 35 | 95 \rightarrow 85 | 5 \rightarrow 15 |
| 35 — 50 | 85 \rightarrow 80 | 15 \rightarrow 20 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Галантамин — 1 (около 16 мин); примесь C — около 0,8; примесь D — около 2,1.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу галантамина, полученного синтетическим способом, для проверки пригодности системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности разрешение (Rs) между пиками галантамина и примеси C должно быть не менее 4,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси C не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,4%);
- площадь пика примеси D не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,4%);
- площадь пика любой другой примеси должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Палладий. Не более 0,001%. Определение проводят методом ААС (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия») в субстанции, получаемой синтетическим способом.
Испытуемый раствор. Растворяют 1,0 г субстанции в 20 мл азотной кислоты концентрированной и выдерживают 1 ч. Упаривают на водяной бане под вытяжкой досуха. Прибавляют 0,125 мл азотной кислоты концентрированной, 0,375 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и 2 мл воды. Осторожно нагревают до растворения остатка и выдерживают до охлаждения. Доводят объем раствора водой до 10,0 мл.
Калибровочные растворы. Готовят калибровочные растворы, содержащие 2 мкг/мл, 1 мкг/мл и 0,2 мкг/мл палладия путем доведения соответственно 2 мл, 1 мл и 0,2 мл стандартного раствора палладия 20 мкг/мл до 20,0 мл.
Источник излучения. Палладиевая лампа с полым катодом.
Определяют эффективные значения атомной абсорбции испытуемого раствора и калибровочных растворов. По калибровочной прямой рассчитывают концентрацию палладия в субстанции.
Сульфаты. Не более 0,1% (ОФС «Сульфаты», метод 1). Растворяют 0,1 г субстанции в 10 мл воды.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<*> Пирогенность. Субстанция должна быть апирогенной (ОФС «Пирогенность»). Тест-доза: 1 мг субстанции в 2 мл натрия хлорида раствора 0,9% на 1 кг массы кролика.
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в пункте 2 или 3 показателя «Родственные примеси», в зависимости от способа получения субстанции.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в смеси растворителей и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца галантамина гидробромида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца галантамина гидробромида, растворяют в смеси растворителей и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца галантамина гидробромида и испытуемый раствор.
Содержание галантамина гидробромида C17H21NO3·HBr в субстанции в процентах в пересчете на сухое вещество (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 20 \cdot 100 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 20 \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика галантамина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика галантамина на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца галантамина гидробромида, мг;
P — содержание галантамина гидробромида в фармакопейном стандартном образце галантамина гидробромида, %;
W — потеря в массе при высушивании, %.
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке.