ФС.2.1.0077.18. Фармакопейная статья. Галантамина гидробромид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0077.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0077-18" "ФС.2.1.0077.18. Фармакопейная статья. Галантамина гидробромид (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0077"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0077" "ФС.2.1.0077. Фармакопейная статья. Галантамина гидробромид. Галантамин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(4aS,6R,8aS)-11-Метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ола гидробромид

C17H21NO3·HBr	М.м. 368,27

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% галантамина гидробромида C17H21NO3·HBr в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический или аморфный порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле, очень мало растворим в дихлорметане, практически нерастворим в 96% спирте.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца галантамина гидробромида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца («Количественное определение»).

3. Качественная реакция. К 10 мг субстанции в фарфоровой чашке прибавляют 0,1 мл раствора молибдата аммония в концентрированной серной кислоте; должно появиться синевато-зеленое окрашивание.

4. Качественная реакция. 1 мл 2% раствора субстанции должен давать характерную реакцию Б на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Удельное вращение. От -88 до -95 в пересчете на сухое вещество (2% водный раствор, ОФС «Поляриметрия»).

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 100 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 4,5 до 6,5 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси.

1. Энантиомерная чистота (примесь F)

Определение проводят методом капиллярного электрофореза (ОФС «Капиллярный электрофорез»).

Растворы используют свежеприготовленными.

Буферный электролит. 8,9 г динатрия гидрофосфата дигидрата растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 1,0 л.

Разделяющий буферный раствор. 0,196 г \alpha - \text{циклодекстрина} растворяют в 10,0 мл буферного электролита и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Испытуемый раствор. Около 25 мг (точная навеска) субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 50,0 мл. Фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Раствор сравнения А. Около 5 мг (точная навеска) стандартного образца рацемической смеси галантамина растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 10,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до 100,0 мл. Фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят водой до 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят водой до 20,0 мл. Фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Контрольный раствор. Фильтруют воду через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Примечание.

Примесь F: (4aR,6S,8aR)-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол, CAS 60384-53-4.

Электрофоретические условия

Пригодность электрофоретической системы. На электрофореграмме раствора сравнения А разрешение между пиками галантамина и примеси F должно быть не менее 2,5.

Относительные времена удерживания соединений. Галантамин — 1 (около 18 мин); примесь F — около 1,05.

Допустимое содержание примесей. На электрофореграмме испытуемого раствора площадь пика примеси F должна быть не более 1,5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,15%).

2. Примеси A, E

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в субстанции, получаемой из лекарственного сырья.

Подвижная фаза А (ПФА). 3,15 г аммония формиата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 3,8 +/- 0,1 муравьиной кислотой и доводят объем раствора до 1,0 л водой.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Смесь растворителей. ПФА — ПФБ 90:10.

Испытуемый раствор. Около 12 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 10,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 20,0 мл.

Раствор сравнения Б. 5 мг стандартного образца природного галантамина для проверки пригодности системы, содержащего примеси A и E, растворяют в 5,0 мл смеси растворителей.

Примечание.

Примесь A: (4aS,8aS-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-он, CAS 510-77-0;

примесь E: (4aS,6R,8aS)-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол, CAS 41303-74-6.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы определяется в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим уточнением: на хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками галантамина и примеси E должно быть не менее 5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и E используются хроматограмма, поставляемая со стандартным образцом природного галантамина для проверки пригодности системы и хроматограмма раствора сравнения Б.

Относительные времена удерживания соединений. Галантамин — 1 (около 12 мин); примесь E — около 0,8; примесь A — около 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A должна быть не более 1,5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,15%);
• площадь пика примеси E должна быть не более 6-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,6%);
• площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 8 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,8%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

3. Примеси C, D

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в субстанции, получаемой синтетическим способом.

Подвижная фаза А (ПФА). 0,79 г динатрия гидрофосфата дигидрата и 2,46 г натрия дигидрофосфата безводного растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 1,0 л. К 950 мл полученного раствора прибавляют 50 мл метанола.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Смесь растворителей. 50 мл метанола доводят водой до 1,0 л.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл смеси растворителей и доводят смесью растворителей до 100,0 мл.

Раствор сравнения А. 0,5 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до 100,0 мл.

Раствор сравнения Б. 2,5 мг стандартного образца синтетического галантамина для проверки пригодности системы, содержащего примеси C и D, растворяют в 5,0 мл смеси растворителей.

Примечание.

Примесь C: (4aS,6R,8aS)-11-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол, CAS 21133-52-8;

примесь D: (4aS,8aS)-11-метил-3-метокси-9,10,11,12-тетрагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин, CAS 664995-65-7.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы определяется в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим уточнением: на хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками галантамина и примеси C должно быть не менее 4,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C и D используются хроматограмма, поставляемая со стандартным образцом синтетического галантамина для проверки пригодности системы и хроматограмма раствора сравнения Б.

Относительные времена удерживания соединений. Галантамин — 1 (около 16 мин); примесь C — около 0,8; примесь D — около 2,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси C должна быть не более 0,8-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%);
• площадь пика примеси D должна быть не более 0,8-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%);
• площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Палладий. Не более 0,001%. Определение проводят методом ААС (ОФС «Атомно-абсорбционная спектроскопия») в субстанции, получаемой синтетическим способом.

Испытуемый раствор. 1,0 г субстанции растворяют в 20 мл концентрированной азотной кислоты и выдерживают 1 час. Упаривают на водяной бане под вытяжкой досуха. Прибавляют 0,125 мл концентрированной азотной кислоты, 0,375 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл воды. Осторожно нагревают до растворения остатка и выдерживают до охлаждения. Доводят объем раствора водой до 10,0 мл.

Растворы сравнения. Готовят растворы сравнения, содержащие 2 мкг/мл, 1 мкг/мл и 0,2 мкг/мл палладия путем доведения соответственно 2 мл, 1 мл и 0,2 мл стандартного раствора палладия 20 мкг/мл до 20,0 мл.

Источник излучения. Палладиевая лампа с полым катодом.

Длина волны. 247,6 нм.

Определяют эффективные значения атомной абсорбции испытуемого раствора и растворов сравнения. По калибровочной прямой рассчитывают концентрацию палладия в субстанции.

Сульфаты. Не более 0,1%. 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл воды. Полученный раствор должен выдерживать испытание на сульфаты (ОФС «Сульфаты», метод 1).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Пирогенность. Субстанция должна быть апирогенной (ОФС «Пирогенность»). Тест-доза: 1 мг субстанции в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида на 1 кг массы кролика.

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора», «Бактериальные эндотоксины» и «Пирогенность» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в пункте 2 или 3 показателя «Родственные примеси», в зависимости от способа получения субстанции.

Испытуемый раствор. Около 20 мг (точная навеска) субстанции растворяют в смеси растворителей и доводят объем смесью растворителей до 20,0 мл.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца галантамина гидробромида растворяют в смеси растворителей и доводят объем смесью растворителей до 20,0 мл.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Содержание галантамина гидробромида C17H21NO3·HBr в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика галантамина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика галантамина на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца галантамина гидробромида, мг;

W — потеря в массе при высушивании, %;

P — содержание основного вещества в стандартном образце галантамина гидробромида, %.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.