ФС.2.1.0190. Фармакопейная статья. Тимолола малеат. Тимолол
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0190.18.
ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ
flowchart LR n0["ФС.2.1.0190.18"]:::rst click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0190-18" "ФС.2.1.0190.18. Фармакопейная статья. Тимолола малеат. Тимолол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)" n1["ФС.2.1.0190"]:::doc click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0190" "ФС.2.1.0190. Фармакопейная статья. Тимолола малеат. Тимолол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)" n0 --> n1 classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000; classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000; classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Тимолола малеат | ФС.2.1.0190 |
|---|---|
| Тимолол | |
| Timololi maleas | Взамен ФС.2.1.0190.18 |
 | |
| C13H24N4O3S·C4H4O4 [26921-17-5] | М.м. 432,49 |
(2S)-1-(трет-Бутиламино)-3-{[4-(морфолин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}пропан-2-ола(2Z)-бут-2-ендиоат(1:1).
Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% тимолола малеата C13H24N4O3S·C4H4O4 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.
Растворимость. Растворим в воде и спирте 96%.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тимолола малеата.
2. Качественная реакция. Растирают 0,1 г субстанции со смесью 1 мл натрия гидроксида раствора 8,5% и 3 мл воды и встряхивают с 3 порциями по 5 мл эфира. Добавляют к 0,1 мл водного слоя раствор, содержащий 10 мг резорцина в 3 мл серной кислоты концентрированной, нагревают на водяной бане в течение 15 мин; не должно появляться фиолетово-красного окрашивания. Остаток водного слоя нейтрализуют серной кислотой раствором 9,8% и прибавляют 1 мл бромной воды. Нагревают на водяной бане в течение 15 мин, затем доводят до кипения и охлаждают. К 0,2 мл полученного раствора прибавляют раствор, содержащий 10 мг резорцина в 3 мл серной кислоты концентрированной и нагревают на водяной бане в течение 15 мин. Должно появиться фиолетово-красное окрашивание. Прибавляют 0,2 мл калия бромида раствора 10% и нагревают на водяной бане в течение 5 мин. Окрашивание раствора должно измениться на фиолетово-синее.
Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным или его окраска должна выдерживать сравнение с эталоном B8 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
pH раствора. От 3,8 до 4,3 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3). Испытание проводят с раствором, полученным в испытании «Прозрачность раствора».
Удельное вращение. От -5,7 до -6,2 в пересчете на сухое вещество (10% раствор субстанции в хлористоводородной кислоты растворе 1 М, ОФС «Оптическое вращение»).
Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Испытание проводят в защищенном от электромагнитного излучения месте.
Смесь растворителей. Метиленхлорид — 2-пропанол 10:30.
Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин — 2-пропанол — гексан 2:40:960.
Испытуемый раствор. В мерной колбе вместимостью 10 мл растворяют в смеси растворителей 30 мг (точная навеска) субстанции и доводят объем раствора до метки.
Раствор стандартного образца тимолола малеата. В мерной колбе вместимостью 10 мл растворяют в смеси растворителей 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тимолола малеата и доводят объем раствора до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. В мерной колбе вместимостью 10 мл растворяют в смеси растворителей 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси A и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят смесью растворителей до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца тимолола малеата и доводят объем раствора смесью растворителей до метки. Смешивают 1,0 мл полученного раствора с 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.
Примесь A: ((2R)-1-(трет-бутиламино)-3-{[4-(морфолин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}пропан-2-ол [26839-76-9]).
Хроматографируют раствор сравнения, стандартный раствор, раствор стандартного образца тимолола малеата и испытуемый раствор. Примесь A элюируется первой.
Пригодность хроматографической системы:
- на хроматограмме стандартного раствора разрешение (R) между пиками примеси A и тимолола малеата должно быть не менее 4,0;
- на хроматограммах испытуемого раствора и раствора стандартного образца тимолола малеата время удерживания тимолола должно быть идентичным.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси A должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Родственные примеси. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254, толщина слоя 0,25 мм.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный — метанол — хлороформ 1:20:80.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,50 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 5,0 мл метанола, доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца тимолола малеата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,02 г фармакопейного стандартного образца тимолола малеата, растворяют в 30,0 мл метанола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мл раствора стандартного образца тимолола малеата и доводят объем раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мл раствора стандартного образца тимолола малеата и доводят объем раствора растворителем до метки.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл раствора стандартного образца тимолола малеата (2 мкг), стандартного раствора А (1 мкг), стандартного раствора Б (0,5 мкг) и испытуемого раствора (500 мкг). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм, помещают на 2 ч в камеру с парами йода, после чего определяют расположение зон адсорбции в дневном свете. Сравнивают посторонние зоны адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора с зонами адсорбции растворов стандартного образца тимолола малеата, стандартного раствора А и стандартного раствора Б.
Пригодность хроматографической системы. Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограммах стандартных растворов А и Б четко видна зона адсорбции тимолола малеата.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора допускается наличие только одной дополнительной зоны адсорбции, не превышающей по совокупности величины и интенсивности окраски зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца тимолола малеата (не более 0,4%). Сумма интенсивностей всех посторонних зон адсорбции не должна превышать 1,0%.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.
Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 43,25 мг тимолола малеата C13H24N4O3S·C4H4O4.