ФС.2.1.0190.18. Фармакопейная статья. Тимолола малеат. Тимолол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0190.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0190-18" "ФС.2.1.0190.18. Фармакопейная статья. Тимолола малеат. Тимолол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0190"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0190" "ФС.2.1.0190. Фармакопейная статья. Тимолола малеат. Тимолол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(2S)-1-(трет-Бутиламино)-3-{[4-(морфолин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}пропан-2-ола(2Z)-бут-2-ендиоат (1:1)
C13H24N4O3S·C4H4O4	М.м. 432,5

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% тимолола малеата C13H24N4O3S·C4H4O4 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Растворим в воде и спирте 96%.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца тимолола малеата.

2. Качественная реакция. 0,1 г субстанции растирают со смесью 1 мл 8,5% раствора натрия гидроксида и 3 мл воды. Взбалтывают с 3 порциями по 5 мл эфира. К 0,1 мл водного слоя прибавляют раствор, содержащий 10 мг резорцина в 3 мл серной кислоты концентрированной. Нагревают при 90 °C в течение 15 мин; не должно появляться фиолетово-красного окрашивания. Водный слой нейтрализуют 9,8% раствором серной кислоты и прибавляют 1 мл бромной воды. Нагревают при 90 °C в течение 15 мин, затем доводят до кипения и охлаждают до комнатной температуры. К 0,2 мл полученного раствора прибавляют раствор, содержащий 10 мг резорцина в 3 мл серной кислоты концентрированной. Нагревают при 90 °C в течение 15 мин. Должно появиться фиолетово-красное окрашивание. Прибавляют 0,2 мл 10% раствора калия бромида и нагревают при 90 °C в течение 5 мин. Окрашивание должно измениться на фиолетово-синее.

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным или его окраска должна выдерживать сравнение с эталоном B8 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 3,8 до 4,3 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Удельное вращение. От -5,7 до -6,2° в пересчете на сухое вещество (10% раствор субстанции в 1 М растворе хлористоводородной кислоты, ОФС «Поляриметрия»).

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы защищают от прямых солнечных лучей.

Смесь растворителей. Метиленхлорид-2-пропанол 10:30.

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин-2-пропанол-гексан 2:40:960.

Испытуемый раствор. Около 30 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 10,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения А. Около 30 мг (точная навеска) стандартного образца тимолола малеата растворяют в 10,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения Б. 3 мг стандартного образца примеси A ((2R)-1-трет-бутиламино)-3-{[4-(морфолин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}пропан-2-ол, CAS 26839-76-9) растворяют в 10,0 мл смеси растворителей. 2,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 20,0 мл.

Раствор сравнения В. 1,0 мл раствора сравнения А доводят смесью растворителей до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора смешивают с 1,0 мл раствора сравнения Б.

Раствор сравнения Г. 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до 100,0 мл.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, В, Г. Вначале элюируется примесь A.

Пригодность хроматографической системы:

• на хроматограмме раствора сравнения В разрешение (R) между пиками примеси A и тимолола не менее 4,0;
• на хроматограммах испытуемого раствора и раствора сравнения А времена удерживания тимолола совпадают.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси A должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 1,0%).

Родственные примеси. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254, толщина слоя 0,25 мм.

Подвижная фаза (ПФ). Хлороформ-метанол-аммиак водный 80:20:1.

Испытуемый раствор. 50 мг субстанции растворяют в 1,0 мл метанола.

Раствор сравнения А (0,4%). 2 мг стандартного образца тимолола малеата растворяют в 10,0 мл метанола.

Раствор сравнения Б (0,2%). 3,0 мл раствора сравнения А смешивают с 3,0 мл метанола.

Раствор сравнения В (0,1%). 2,0 мл раствора сравнения Б смешивают с 2,0 мл метанола.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения А, Б и В. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, отмечают линию фронта ПФ и сушат до удаления следов растворителей. Пластинку помещают на 2 часа в камеру с парами йода, после чего определяют расположение зон адсорбции в УФ-свете. Сравнивают посторонние зоны адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора с зонами адсорбции растворов сравнения А, Б и В.

Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме раствора сравнения В четко видна зона адсорбции тимолола малеата.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора допускается наличие одной дополнительной зоны адсорбции, не превышающей зону адсорбции раствора сравнения А по интенсивности и величине (не более 0,4%). Сумма интенсивностей всех посторонних зон адсорбции не должна превышать 1,0%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,35 г (точная навеска) субстанции растворяют в 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 43,25 мг тимолола малеата C13H24N4O3S·C4H4O4.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.