ФС.2.1.0069. Фармакопейная статья. Бетаметазона дипропионат. Бетаметазон

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0069.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0069-18" "ФС.2.1.0069.18. Фармакопейная статья. Бетаметазона дипропионат (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0069"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0069" "ФС.2.1.0069. Фармакопейная статья. Бетаметазона дипропионат. Бетаметазон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

C28H37FO7 [5593-20-4]	М.м. 504,58

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(11 \beta -Гидрокси-16 \beta -метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропинат.

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% бетаметазона дипропионата C28H37FO7 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне и метиленхлориде, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол — метиленхлорид 10:90.

Испытуемый раствор. Растворяют 10 мг субстанции в 10,0 мл ПФ.

Раствор стандартного образца бетаметазона дипропионата. Растворяют 10 мг фармакопейного стандартного образца бетаметазона пропионата в 10,0 мл ПФ.

Реактив для детектирования. В химическом стакане вместимостью 100 мл растворяют 0,25 г 2,4-дигидроксибензальдегида в уксусной кислоте ледяной, доводят объем раствора тем же растворителем до 50,0 мл и прибавляют смесь 12,5 мл серной кислоты концентрированной и 37,5 мл уксусной кислоты ледяной.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца бетаметазона дипропионата (по 5 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, опрыскивают реактивом для детектирования и выдерживают при 90 °C в течение 35 мин или до тех пор, пока не проявятся пятна. Охлаждают пластинку до комнатной температуры и просматривают в видимом свете и в УФ-свете при длине волны 365 нм.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора стандартного образца бетаметазона дипропионата.

3. Качественная реакция. К 2 мг субстанции прибавляют 2 мл серной кислоты концентрированной и перемешивают. В течение 5 мин должно появиться интенсивное красно-коричневое окрашивание. Раствор осторожно выливают при перемешивании в 10 мл воды. Окрашивание должно исчезнуть и должен остаться прозрачный раствор.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +84 до +88 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в этаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Вода — ацетонитрил 350:560.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 60 мг (точная навеска) субстанции и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси B, C, D, E, G и I, в 2 мл ПФ.

Раствор для идентификации пика примеси H. Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата для идентификации пика примеси H в 2 мл ПФ.

Примечание

Примесь B: (11 \beta ,21-дигидрокси-16 \beta -метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-17-ил)пропаноат(бетаметазона-17-пропионат) [5534-13-4].

Примесь C: (11 \beta ,17-дигидрокси-16 \beta -метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-21-ил)пропаноат(бетаметазона-21-пропионат) [75883-07-7].

Примесь D: (21-(ацетилокси)-11 \beta -гидрокси-16 \beta -метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-17-ил]пропаноат(бетаметазона-21-ацетат-17-пропионат) [5514-81-8].

Примесь E: (11 \beta -гидрокси-16 \beta -метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропаноат(беклометазона дипропионат) [5534-09-8].

Примесь G: (16 \beta -метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-11 \beta ,17,21-триил)трипропаноат(бетаметазона трипропионат) [1186048-33-8].

Примесь I: (11 \beta -гидрокси-16 \beta -метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-4-ен-17,21-диил)дипропаноат(1,2-дигидробетаметазона дипропионат) [80163-83-3].

Примесь H: (6 \alpha -бром-11 \beta -гидрокси-16 \beta -метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропаноат(6 \alpha -бромбетаметазона дипропионат) [1186048-34-9].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для идентификации пика примеси H, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бетаметазона дипропионат — 1 (около 10 мин); примесь B — около 0,4; примесь C — около 0,5; примесь D — около 0,7; примесь I — около 1,16; примесь E — около 1,22; примесь H — около 1,7; примесь G — около 2,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бетаметазона дипропионата для проверки пригодности хроматографической системы, хроматограмму раствора для идентификации пика примеси H и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бетаметазона дипропионата для идентификации пика примеси H.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси I и бетаметазона дипропионата должно быть не менее 2,0;
• отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси I и примеси E должно быть не менее 4,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь G — 1,3; примесь H — 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси C не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика каждой из примесей B и H не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика каждой из примесей D, E, G не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика примеси I не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 25 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца бетаметазона дипропионата. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 60 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца бетаметазона дипропионата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца бетаметазона дипропионата относительное стандартное отклонение площади пика бетаметазона дипропионата должно быть не более 1,0% (6 введений).

Содержание бетаметазона дипропионата C28H37FO7 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25 \cdot 10 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора стандартного образца бетаметазона дипропионата;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата, мг;

P — содержание бетаметазона дипропионата в фармакопейном стандартном образце бетаметазона дипропионата, %;

W — потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.