ФС.2.1.0051. Фармакопейная статья. Амброксола гидрохлорид. Амброксол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0051.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xiv-minzdrav-rossii-ministerstvo-11" "ФС.2.1.0051.18. Фармакопейная статья. Амброксола гидрохлорид. Амброксол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0051"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-gf-xv-minzdrav-rossii-ministerstvo" "ФС.2.1.0051. Фармакопейная статья. Амброксола гидрохлорид. Амброксол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

C13H18Br2N2O·HCl [23828-92-4]	М.м. 414,56

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

транс-4-{[(2-Амино-3,5-дибромфенил)метил]амино}циклогексан-1-ола гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% амброксола гидрохлорида C13H18Br2N2O·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в серной кислоты растворе 0,05 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора серной кислоты раствором 0,05 М до метки.

Ультрафиолетовый спектр испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 245 нм и 310 нм. Отношение оптических плотностей A245/A310 должно составлять от 3,2 до 3,4.

3. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в 2,5 мл воды, прибавляют 1 мл аммиака раствора 10%, перемешивают, выдерживают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат, подкисленный азотной кислотой разведенной 12,5%, должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», не должна превышать эталон сравнения Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH раствора. От 4,5 до 6,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие амброксола гидрохлорид и его примеси, защищают от света и готовят непосредственно перед применением.

Метод 1

Буферный раствор. Растворяют 1,32 г аммония фосфата в 900 мл воды, доводят pH раствора до 7,50 +/- 0,05 фосфорной кислотой концентрированной. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор-ацетонитрил 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца амброксола гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объем тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мг фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора раствором стандартного образца примеси B до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10,0 мл раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь B: транс-4-[6,8-дибром-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил]циклогексан-1-ол [18683-95-9].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца амброксола гидрохлорида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Амброксол — 1 (около 7 мин); примесь B — около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амброксола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и амброксола должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида:

• фактор асимметрии пика (AS) амброксола должен быть не менее 0,8 и не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика амброксола должно быть не более 3,0% (6 введений).

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 20 \cdot 50 \cdot 20} ,

где S1 — площадь пика каждой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика амброксола на хроматограмме раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, мг;

P — содержание амброксола гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце амброксола гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

• каждая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амброксола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Метод 2 (альтернативный)

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Метод 1» со следующими изменениями.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 5 мг субстанции в 0,2 мл метанола, прибавляют 0,04 мл смеси формальдегида раствор 35%-вода 1:99 и нагревают при температуре 60 °C в течение 5 мин. Упаривают в токе азота досуха, остаток растворяют в 5 мл воды и доводят ПФ до 20 мл. Раствор содержит примесь B.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Амброксол — 1 (около 7 мин); примесь B — около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амброксола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и амброксола должно быть не менее 4,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амброксола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг амброксола гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ртути (II) ацетата и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 41,46 мг амброксола гидрохлорида C13H18Br2N2O·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.