ФС.2.1.0051.18. Фармакопейная статья. Амброксола гидрохлорид. Амброксол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0051.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xiv-minzdrav-rossii-ministerstvo-11" "ФС.2.1.0051.18. Фармакопейная статья. Амброксола гидрохлорид. Амброксол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0051"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-gf-xv-minzdrav-rossii-ministerstvo" "ФС.2.1.0051. Фармакопейная статья. Амброксола гидрохлорид. Амброксол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

транс-4-{[(2-Амино-3,5-дибромфенил)метил]амино}циклогексан-1-ола гидрохлорид

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% амброксола гидрохлорида C13H18Br2N2O·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в воде, практически нерастворим в метиленхлориде.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца амброксола гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр 0,004% раствора субстанции в 0,05 М растворе серной кислоты в области длин волн от 200 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 245 нм и 310 нм. Отношение оптических плотностей А245/А310 должно составлять от 3,2 до 3,4.

3. Качественная реакция. 25 мг субстанции растворяют в 2,5 мл воды, прибавляют 1,0 мл раствора аммиака 10%, перемешивают, выдерживают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат, подкисленный азотной кислотой разведенной 12,5%, дает характерную реакцию на хлориды с раствором нитрата серебра 4,25%.

<*> Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», не должна превышать эталон сравнения Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

pH. От 4,5 до 6,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие испытуемую субстанцию или стандартные образцы, защищают от света и используют свежеприготовленными.

Метод 1.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор — ацетонитрил 50:50.

Буферный раствор. 1,32 г аммония фосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 7,5 +/- 0,1 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объем раствора водой до 1 л, перемешивают.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) испытуемой субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца амброксола гидрохлорида растворяют в воде и доводят объем водой до 20,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 50,0 мл.

1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения Б. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца примеси В (транс-4-[6,8-дибром-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]циклогексан-1-ол, CAS 18683-95-9) растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 25 мл. 1 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор сравнения В.

Раствор А: 1,0 мл раствора сравнения Б доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор Б: Около 40 мг (точная навеска) стандартного образца амброксола гидрохлорида растворяют в ПФ и доводят ПФ до 20,0 мл.

Смешивают равные объемы растворов А и Б. Полученный раствор содержит 1,0 мг/мл амброксола гидрохлорида и 0,001 мг/мл примеси В.

Раствор сравнения Г. 10,0 мл раствора сравнения А доводят ПФ до 20,0 мл.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, В и Г.

Хроматографические условия

Пригодность хроматографической системы:

• на хроматограмме раствора сравнения В разрешение (R) между пиками амброксола и примесью В — не менее 4,0;
• отношение сигнал/шум (S/N) для пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения Г — не менее 10;
• относительное стандартное отклонение площади пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения А — не более 3,0% (5 определений);
• эффективность хроматографической колонки для пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения А — не менее 3000;
• фактор асимметрии пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения А — от 0,8 до 2,0.

Относительные времена удерживания соединений. Амброксол — 1 (около 7 мин), примесь В — около 0,7.

Хроматографируют растворы сравнения А, В, Г и испытуемый раствор.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot N_{1} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot N_{0} \cdot (100 - W)}

где S1 — площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения А;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца амброксола гидрохлорида, мг;

N1 — разведение испытуемого раствора (50);

N0 — разведение раствора сравнения А (20 000);

W — потеря в массе при высушивании испытуемой субстанции, %

P — содержание амброксола гидрохлорида в стандартном образце, %.

Допустимое содержание примесей.

• Любая единичная примесь — не более 0,1%;
• сумма всех примесей, рассчитываемая арифметическим сложением единичных, — не более 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика на хроматограмме раствора сравнения Г (менее 0,05%).

Метод 2 (альтернативный)

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор — ацетонитрил 50:50.

Буферный раствор. 1,32 г аммония фосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 7,5 +/- 0,1 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объем раствора водой до 1 л, перемешивают.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят водой до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 10,0 мл.

Раствор сравнения Б. 5 мг субстанции растворяют в 0,2 мл метанола, прибавляют 0,04 мл смеси формальдегида раствора 35% — вода (1:99) и нагревают при 60 °C в течение 5 мин. Упаривают в токе азота досуха, остаток растворяют в 5 мл воды и доводят ПФ до 20 мл. Раствор содержит примесь В (транс-4-[6,8-дибром-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]циклогексан-1-ол, CAS 18683-95-9).

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы: разрешение (R) между пиками примеси В и амброксола на хроматограмме раствора сравнения Б должно быть не менее 4,0.

Относительные времена удерживания соединений. Амброксол — 1 (около 7 мин), примесь В — около 0,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола») с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг активного вещества субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,4 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ртути (II) ацетата и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по второму перегибу на кривой титрования. Учитывают расход титранта между 2 точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 41,46 мг амброксола гидрохлорида C13H18Br2N2O·HCl.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.