ФС.2.1.0639. Фармакопейная статья. Бромокриптина мезилат. Бромокриптин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бромокриптина мезилат Бромокриптин Bromocriptini mesilas	ФС.2.1.0639
	Взамен ВФС 42-1274-82

C32H40BrN5O5·CH4SO3 [22260-51-1]	М.м. 750,70

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(6aR,9R)-5-Бром-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-гидрокси-5-(2-метилпропил)-3,6-диоксо-2-(пропан-2-ил)октагидро-8H-[1,3]оксазоло[3,2-a]пирроло[2,1-c]пиразин-2-ил]-7-метил-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамида метансульфонат.

Содержит не менее 98,0% и не более бромокриптина мезилата 101,0% C32H40BrN5O5·CH4SO3 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до белого с серовато-кремовым оттенком мелкокристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен. Чувствителен к свету.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в спирте 96%, очень мало растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бромокриптина мезилата.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 10,0 мг субстанции, растворяют в 10 мл метанола и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,01 М до метки.

Раствор хранят в защищенном от света месте.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 10 мл метанола и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,01 М до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 250 до 380 нм должен иметь максимум при 305 нм и минимум при 270 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 120 до 135 в пересчете на сухое вещество.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +95 до +105 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в смеси метанол — метиленхлорид 1:1, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B5, BY5 или Y5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 3,1 до 3,8 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл, помещают 0,2 г субстанции, растворяют в 4 мл метанола и доводят объем раствора водой, свободной от углерода диоксида, до метки.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы, содержащие бромокриптина мезилат, защищают от действия света.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,791 г аммония карбоната, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Буферный раствор pH 2,0 — метанол 1:1.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,500 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл метанола и доводят объем раствора буферным раствором pH 2,0 до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца бромокриптина мезилата для проверки пригодности системы, содержащего примеси A и B, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь A: (6aR,9R)-5-бром-N-[(2R,5S)-5-(2-метилпропил)-3,6-диоксо-2-(пропан-2-ил)-1,2,5,6,9,10-гексагидро-8H-[1,3]оксазоло[3,2-a]пирроло[2,1-c]пиразин-2-ил]-7-метил-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамид.

Примесь B: (6aR,9R)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-гидрокси-5-(2-метилпропил)-3,6-диоксо-2-(пропан-2-ил)октагидро-8H-[1,3]оксазоло[3,2-a]пирроло[2,1-c]пиразин-2-ил]-7-метил-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамид [511-09-1].

Примесь C: (6aR,9S)-5-бром-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-гидрокси-5-(2-метилпропил)-3,6-диоксо-2-(пропан-2-ил)октагидро-8H-[1,3]оксазоло[3,2-a]пирроло[2,1-c]пиразин-2-ил]-7-метил-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамид [65700-36-9].

Хроматографические условия

Колонка	120 x 4 мм, силикагель октадецилсилильный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 300 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 30	90 \rightarrow 40	10 \rightarrow 60
30 — 45	40	60

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бромокриптин — 1; примесь B — около 0,85; примесь A — около 0,88; примесь C — около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу бромокриптина мезилата для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и примеси A должно быть не менее 1,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,02%);
• площадь пика примеси C не должна превышать четырехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,4%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%), и площадь только одного такого пика может превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,5%).

Не учитывают пики (кроме пика примеси A), площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 4,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают до постоянной массы 0,5 г (точная навеска) субстанции при температуре 80 °C и остаточном давлении не более 20 мм рт. ст. (2,66 кПа).

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания субстанции 1 г, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 80 мл смеси уксусной кислоты безводной — уксусный ангидрид 1:7 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 75,07 мг бромокриптина мезилата C32H40BrN5O5S·CH4SO3.

ХРАНЕНИЕ

В герметично закрытой упаковке, в защищенном от света месте.

---