ФС.2.1.0575. Фармакопейная статья. Сульбактам натрия. Сульбактам

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Сульбактам натрия Сульбактам Sulbactamum natricum	ФС.2.1.0575
	Взамен ВФС 42-2326-94

C8H10NNaO5S [69388-84-7]	М.м. 255,22

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,5R)-3,3-Диметил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат натрия.

Содержит не менее 97,0% и не более 102% сульбактама натрия C8H10NNaO5S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в этилацетате, мало или очень мало растворим в спирте 96%.

<*> Легко растворим в разбавленных кислотах.

---

<*> Приводится для информации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сульбактама натрия.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +219 до +233 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность 1% раствора субстанции в воде, измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,10 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

pH раствора. От 4,5 до 7,2; для стерильной субстанции от 5,2 до 7,2 (5% раствор в воде, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата, в 800 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой разведенной 10% до 4,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 5,44 г калия дигидрофосфата, растворяют в 800 мл воды и доводят значение pH полученного раствора фосфорной кислотой разведенной 10% до 4,0 +/- 0,1. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА — ацетонитрил 400:600.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл ацетонитрила и доводят объем раствора буферным раствором до метки.

Испытуемый раствор. В мерной колбе вместимостью 100 мл суспендируют 77 мг (точная навеска) субстанции в 2 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуковом в течение 5 мин и доводят объем раствора буферным раствором до метки.

Раствор стандартного образца сульбактама. В мерной колбе вместимостью 100 мл суспендируют 70 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сульбактама в 2 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуковом в течение 5 мин и доводят объем раствора буферным раствором до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца сульбактама и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор примеси B сульбактама. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 15 мг примеси B сульбактама, растворяют в буферном растворе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца сульбактама, 1 мл раствора примеси B сульбактама и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации примесей. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 8 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сульбактама для идентификации примесей (содержащего примеси A, C, D, E и F) растворяют в 1 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (2S)-2-амино-3-метил-3-сульфонобутановая кислота.

Примесь B (6-аминопенициллиновая кислота): (2S,5R,6R)-6-амино-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота.

Примесь C (6-бромопенициллсульфоновая кислота): (2S,5R,6R)-6-бромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота 4,4-диоксид.

Примесь D (6-бромопенициллиновая кислота): (2S,5R,6R)-6-бромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0]гептан-карбоновая кислота.

Примесь E (6,6-дибромопенициллсульфоновая кислота): (2S,5R)-6,6-дибромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота 4,4-диоксид.

Примесь F (6,6-бромопенициллиновая кислота): (2S,5R)-6,6-дибромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота.

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 2,0	98	2
2,0 — 9,5	98 \rightarrow 50	2 \rightarrow 50
9,5 — 12,0	50	50

Хроматографируют раствор для идентификации примесей, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сульбактам — 1 (около 3 мин); примесь A — около 0,4; примесь B — около 0,7; примесь C — около 2,3; примесь D — около 3,1; примесь E — около 3,3; примесь F — около 3,9.

Идентификация примесей. Для идентификации примесей A, C, D, E и F используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу сульбактама для идентификации примесей, и хроматограмму раствора для идентификации примесей. Для идентификации пика примеси B используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и сульбактама должно быть не менее 5,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A — 0,6; примесь B — 0,5; примесь D — 0,5; примесь F — около 0,6.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 255,22}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100 \cdot 10 \cdot 233,24} ,

где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца сульбактама, мл;

P — содержание сульбактама в фармакопейном стандартном образце сульбактама, %;

255,22 — молекулярная масса сульбактама натрия;

233,24 — молекулярная масса сульбактама.

Допустимое содержание примесей:

• примесь A — не более 0,5%;
• примеси C и E (каждая) — не более 0,2%;
• примеси B, D, F (каждая) — не более 0,1%;
• любая другая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 1,0%.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора (менее 0,05%).

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002%. (ОФС «N,N-Диметиланилин»).

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,5% (ОФС «2-Этилгексановая кислота»).

Вода. Не более 1% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 3 Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 40 мг сульбактама натрия в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения — 48 ч.

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг сульбактама натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

---

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца сульбактама и испытуемый раствор.

Содержание сульбактама натрия C8H10NNaO5S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100 \cdot 255,22}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W) \cdot 233,24} ,

где S1 — площадь пика сульбактама на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика сульбактама на хроматограмме раствора стандартного образца сульбактама;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца сульбактама, мг;

P — содержание сульбактама в фармакопейном стандартном образце сульбактама, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

255,22 — молекулярная масса сульбактама натрия;

233,24 — молекулярная масса сульбактама.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.

---