ФС.2.1.0462. Фармакопейная статья. Мепивакаина гидрохлорид. Мепивакаин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Мепивакаина гидрохлорид Мепивакаин Mepivacaini hydrochloridum | ФС.2.1.0462 |
| Вводится впервые |
| C15H22N2O·HCl [1722-62-9] |
М.м. 282,81 |
|---|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(2RS)-N-(2,6-Диметилфенил)-1-метилпиперидин-2-карбоксамида гидрохлорид.
Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% мепивакаина гидрохлорида C15H22N2O·HCl в пересчете на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Легко растворим в спирте 96%, метаноле и воде, очень мало растворим в метиленхлориде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца мепивакаина гидрохлорида.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают при температуре 80 °C в течение 45 мин и записывают спектры сухих остатков.
2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25% — метанол — трет-бутилметиловый эфир 1:5:100.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 20,0 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца мепивакаина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца мепивакаина гидрохлорида, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца мепивакаина гидрохлорида и 20 мг фармакопейного стандартного образца лидокаина гидрохлорида, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора, раствора стандартного образца мепивакаина гидрохлорида и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, высушивают до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны наблюдаться две четко разделенные зоны адсорбции.
Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца мепивакаина гидрохлорида.
3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. Около 260 °C (с разложением, ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 1,5 г субстанции в 30 мл воды, свободной от диоксида углерода, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 4,0 до 5,0 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Угол вращения. От -0,1° до +0,1° (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», при длине кюветы 1 дм, ОФС «Оптическое вращение»).
Примесь A. Не более 0,002%. Определение проводят методом ГХ (анализ равновесного пара; ОФС «Газовая хроматография»).
Натрия гидроксида раствор 12,6%. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12,6 г натрия гидроксида, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хлористоводородной кислоты раствор 10,3%. Приливают 10,3 г хлористоводородной кислоты концентрированной к 100 мл воды.
Испытуемый раствор. Помещают 60 мг (точная навеска) субстанции в виалу для парофазного анализа вместимостью 20 мл, прибавляют 2,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 10,3% и 1,0 мл натрия гидроксида раствора 12,6%, немедленно закрывают крышкой.
Раствор стандартного образца примеси A. Помещают 6 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A (2,6-диметиланилин [87-62-7]) в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 10,3% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 10,3% до метки. В виалу для парофазного анализа вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, прибавляют 1,0 мл натрия гидроксида раствора 12,6% и немедленно закрывают крышкой.
Хроматографируют раствор стандартного образца примеси A и испытуемый раствор.
Время удерживания соединения. Примесь A — около 6 мин.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца примеси A относительное стандартное отклонение площади пика примеси A должно быть не более 15% (6 введений).
Содержание примеси A в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1 \cdot 2 \cdot 3}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100 \cdot 3} ,
где S1 — площадь пика примеси A на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси A на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси A, мг;
P — содержание примеси A в фармакопейном стандартном образце примеси A, %.
Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. Растворяют 2,25 г фосфорной кислоты концентрированной в 900 мл воды и доводят pH раствора натрия гидроксида раствором концентрированным до 7,6. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 350:650.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20,0 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, 30 мг фармакопейного стандартного образца мепивакаина примеси B ((2RS)-N-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамид [15883-20-2]), растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Мепивакаин — 1 (около 7 мин), примесь B — около 0,5.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и мепивакаина должно быть не менее 2,5.
На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,0005% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 3А или 3Б). Растворяют 2,0 г субстанции в 10 мл воды.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,8 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 50 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 40 раз.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси 5,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и 50 мл спирта 96%, и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 28,28 мг мепивакаина гидрохлорида C15H22N2O·HCl.
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке.