ФС.2.1.0435. Фармакопейная статья. Кетоконазол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кетоконазол Кетоконазол Ketoconazolum	ФС.2.1.0435
	Вводится впервые

C26H28Cl2N4O4 [65277-42-1]	М.м. 531,43

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-Ацетил-4-(4-{[(2RS,4SR)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% кетоконазола C26H28Cl2N4O4 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в метаноле, умеренно растворим в спирте 96% и практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кетоконазола.

2. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Аммония ацетат — диоксан — метанол 20:40:40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 30 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кетоконазола. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 30 мг фармакопейного стандартного образца кетоконазола, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 30 мг фармакопейного стандартного образца кетоконазола, 30 мг фармакопейного стандартного образца эконазола нитрата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (30 мкг), раствора стандартного образца кетоконазола (30 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (30 мкг кетоконазола и 30 мкг эконазола нитрата). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, помещают в камеру, насыщенную парами йода, до появления зон адсорбции и просматривают в видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции кетоконазола на хроматограмме раствора стандартного образца кетоконазола.

3. Качественная реакция. В фарфоровом тигле смешивают 30 мг субстанции и 0,3 г натрия карбоната безводного, нагревают на открытом огне в течение 10 мин, охлаждают, растворяют сухой остаток в 5 мл азотной кислоты разведенной 12,5% и фильтруют. Полученный фильтрат должен давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 148 до 152 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Угол вращения. От -0,10° до +0,10° в пересчете на сухое вещество (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 10% в метиленхлориде должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY4 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие кетоконазол, используют свежеприготовленными.

Раствор тетрабутиламмония гидросульфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 3,4 г тетрабутиламмония гидросульфата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — раствор тетрабутиламмония гидросульфата 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — раствор тетрабутиламмония гидросульфата 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца кетоконазола и 2,5 мг фармакопейного стандартного образца лоперамида гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора метанолом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 10	100 \rightarrow 0	0 \rightarrow 100
10 — 15	0	100
15 — 20	0 \rightarrow 100	100 \rightarrow 0
20 — 25	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кетоконазол — 1 (около 6 мин); лоперамид — около 1,3.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кетоконазола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками кетоконазола и лоперамида должно быть не менее 15.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 70 мл смеси уксусная кислота безводная — метилэтилкетон 1:7 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,57 мг кетоконазола C26H28Cl2N4O4.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---