ФС.2.1.0217. Фармакопейная статья. Эпинефрина гидротартрат. Эпинефрин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0217.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0217-18" "ФС.2.1.0217.18. Фармакопейная статья. Эпинефрина гидротартрат. Эпинефрин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0217"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0217" "ФС.2.1.0217. Фармакопейная статья. Эпинефрина гидротартрат. Эпинефрин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-[(1R)-1-Гидрокси-2-(метиламино)этил]бензол-1,2-диола(2R,3R)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:1).

Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% эпинефрина гидротартрата C9H13NO3·C4H6O6 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с сероватым оттенком или зеленоватым оттенком кристаллический порошок.

<*> Чувствителен к свету и кислороду воздуха.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало или очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца эпинефрина гидротартрата.

Испытуемый образец. Растворяют 5 г субстанции в 50 мл натрия метабисульфита раствора 0,5% и прибавляют раствор аммиака до щелочной реакции по лакмусу. Смесь выдерживают при комнатной температуре не менее 15 мин и фильтруют. Осадок промывают тремя порциями по 10 мл метанола и высушивают при 80 °C.

Стандартный образец. Растворяют 50 мг фармакопейного стандартного образца эпинефрина гидротартрата в 5 мл натрия метабисульфита раствора 0,5% и прибавляют аммиака раствор до щелочной реакции по лакмусу. Смесь выдерживают при комнатной температуре не менее 30 мин и фильтруют. Осадок промывают тремя порциями по 10 мл метанола и высушивают при 80 °C.

2. Качественная реакция. Растворяют 5 г субстанции в 50 мл натрия метабисульфита раствора 0,5% и прибавляют раствор аммиака до щелочной реакции по лакмусу. Смесь выдерживают при комнатной температуре не менее 15 мин и фильтруют. 0,2 мл фильтрата должны давать характерную реакцию А на тартраты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 147 до 152 °C (с разложением, ОФС «Температура плавления», метод 1).

Удельное вращение. Удельное оптическое вращение испытуемого образца должно быть от -50 до -53,5 (2,0% раствор в 0,5 М растворе хлористоводородной кислоты, ОФС «Оптическое вращение»).

Испытуемый образец. Осадок, полученный в испытании «Идентификация. 2 Качественная реакция», промывают тремя порциями по 10 мл метанола и высушивают при 80 °C.

Определение проводят немедленно после приготовления раствора.

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 1 г субстанции в 20 мл воды не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»). Сравнение проводят немедленно.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2). Сравнение проводят немедленно.

pH раствора. От 2,8 до 4,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 5 г калия дигидрофосфата и 2,6 г натрия октансульфоната, растворяют в воде (обычно требуется перемешивать не менее 30 мин). Доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,8, переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор 5:95.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — буферный раствор 45:55.

Растворитель. Ацетонитрил — буферный раствор 130:870.

Растворы готовят непосредственно перед использованием и защищают от света.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг субстанции, прибавляют 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объем растворителем до метки и перемешивают.

Стандартный раствор А. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом эпинефрина смеси примесей (содержит примеси D и E) растворяют в смеси 0,1 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и 0,9 мл растворителя.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 7,5 мг фармакопейного стандартного образца эпинефрина гидротартрата, содержащего примесь A, растворяют в 0,5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мг фармакопейного стандартного образца норадреналина тартрата и 1,5 мг адреналона гидрохлорида, растворяют в растворителе, добавляют 1 мл испытуемого раствора и доводят объем растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: неизвестная структура.

Примесь B: 4-[(1R)-1-Гидрокси-2-аминоэтил]бензол-1,2-диол(норадреналин) [51-41-2].

Примесь C: 1-(3,4-Дигидроксифенил)-2-(метиламино)этанон [99-45-6].

Примесь D: 4-[(1R)-2-[Бензил(метил)амино]-1-гидрокси]бензол-1,2-диол [317351-40-9].

Примесь E: 2-[Бензил(метил)амино]-1-(3,4-дигидроксифенил)этанон [36467-25-1].

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор Б, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Эпинефрина гидротартрат — 1 (около 4 мин); примесь B — около 0,8; примесь C — около 1,3; примесь A — около 3,2; примесь D — около 3,3; примесь E — около 3,7.

Идентификация примесей. Для идентификации примесей D и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму стандартного раствора А и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу эпинефрина смеси примесей; для идентификации примеси A используют относительное время удерживания соединений хроматограмму стандартного раствора Б и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу эпинефрина гидротартрата, содержащему примесь A.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками примеси B и эпинефрина гидротартрата должно быть не менее 3,0;
• фактор асимметрии каждого из пиков (AS) должен быть не более 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь D — 0,7; примесь E — 0,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A не должна превышать трехкратную площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика каждой из примесей B и C не должна превышать двукратную площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика каждой из примесей D и E не должна превышать площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме при комнатной температуре в течение 18 часов.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 83,4 ЕЭ на 1 мг эпинефрина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) тонкоизмельченной субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной, нагревая при необходимости до 40 °C, и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до голубовато-зеленого окрашивания (индикатор — 0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 33,33 мг эпинефрина гидротартрата C9H13NO3·C4H6O6.

ХРАНЕНИЕ

В запаянных ампулах или в герметично укупоренной упаковке, предохраняющей от действия света.