Библиотека
Скачать PDF

ФС.2.1.0176. Фармакопейная статья. Симвастатин

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0176Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0176.18.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0176.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0176-18" "ФС.2.1.0176.18. Фармакопейная статья. Симвастатин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0176"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0176" "ФС.2.1.0176. Фармакопейная статья. Симвастатин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Симвастатин
Симвастатин
Simvastatinum		ФС.2.1.0176
Взамен ФС.2.1.0176.18

рис. 1

C25H38O5
[79902-63-9]		 М.м. 418,57

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил.

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% симвастатина C25H38O5 в пересчете на сухое вещество.

<*> Может быть добавлен подходящий антиоксидант.

<*> Приводится для информации.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца симвастатина.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +285 до +300 в пересчете на сухое вещество (0,5% раствор субстанции в ацетонитриле, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Фосфорной кислоты раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносят 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — фосфорной кислоты раствор 500:500.

Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносят 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Растворитель. Раствор калия дигидрофосфата с концентрацией 1,4 г/л доводят до pH 4,0 фосфорной кислотой концентрированной. Смешивают 40 объемов полученного раствора и 60 объемов ацетонитрила.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг (точная навеска) субстанции растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) стандартного образца симвастатина, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 1 мг фармакопейного стандартного образца симвастатина, 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси E и 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси F в 50 мл растворителя.

Примечание

Примесь A: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил}гептановая кислота [121009-77-6].

Примесь B: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-(ацетилокси)-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил [145576-25-6].

Примесь C: (1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-диметил-8-{2-[(2R)-6-оксо-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]этил}-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил [210980-68-0].

Примесь D: [(2R,4R)-2-{2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]этил}-6-оксооксан-4-ил]{(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-3,5-дигидрокси-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]гептаноат} [476305-24-5].

Примесь E: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2S)-2-метилбутаноат] [75330-75-5].

Примесь F: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2R)-2-метилбутаноат] [79952-44-6].

Примесь G: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил [1449248-72-9].

Хроматографические условия

Колонка 33 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки 25 °C;
Скорость потока 3,0 мл/мин;
Детектор спектрофотометрический, 238 нм;
Объем пробы 5 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин ПФА, % ПФБ, %
0 — 4,5 100 0
4,5 — 4,6 100 \rightarrow 95 0 \rightarrow 5
4,6 — 8,0 95 \rightarrow 25 5 \rightarrow 75
8,0 — 11,5 25 75
11,5 — 11,6 25 \rightarrow 100 75 \rightarrow 0
11,6 — 13 100 0

Хроматографируют испытуемый раствор А и растворы сравнения А, Б и раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Относительное время удерживания соединений. Симвастатин-1 (около 2,6 мин); примесь A — около 0,45 — 0,5 мин; примеси E и F — около 0,6 мин; примесь G — около 0,8 мин; примеси B и C — около 2,4 мин; примесь D — около 3,4 — 3,8 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

  • разрешение (R) между объединенным пиком ловастатина и эпиловастатина и пиком симвастатина должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора сравнения Б:

  • относительное стандартное отклонение площади пика симвастатина должно быть не более 2,0% (6 введений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

  • сумма площадей пиков примесей E и F не должна превышать двукратную площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%);
  • сумма площадей пиков примесей B и C не должна превышать 1,6 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,8%);
  • площадь каждой из примесей A, D и G не должна превышать 0,8 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%);
  • площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать 0,2 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
  • сумма площадей пиков любых примесей, кроме суммы площадей пиков примесей E и F, не должна превышать двукратную площадь пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Сушат 1 г субстанции (точная навеска) при температуре 60 °C при остаточном давлении не более 670 Pa.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят методом ВЭЖХ по методике, описанной в разделе «Родственные примеси».

Хроматографируют испытуемый раствор Б и раствор сравнения Б.

Содержание симвастатина в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика симвастатина на хроматограмме испытуемого раствора Б;

S0 — площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения Б;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца симвастатина, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце симвастатина, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте. Если антиоксидант отсутствует, хранить в герметично укупоренной упаковке под азотом.