ФС.2.1.0176.18. Фармакопейная статья. Симвастатин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0176.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0176-18" "ФС.2.1.0176.18. Фармакопейная статья. Симвастатин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0176"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0176" "ФС.2.1.0176. Фармакопейная статья. Симвастатин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

[(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат)
C25H38O5	М.м. 418,6

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% симвастатина C25H38O5 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

Подлинность. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца симвастатина.

Удельное вращение. От +285 до +300 в пересчете на сухое вещество (0,5% раствор субстанции в ацетонитриле, ОФС «Поляриметрия»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. Раствор калия фосфата однозамещенного с концентрацией 1,4 г/л доводят до pH 4,0 фосфорной кислотой концентрированной. Смешивают 40 объемов полученного раствора и 60 объемов ацетонитрила.

Испытуемый раствор А. Около 75 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в растворителе и доводят объем растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. Около 40 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в растворителе и доводят объем растворителем до метки.

Раствор сравнения А. 0,5 мл испытуемого раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. Около 40 мг (точная навеска) стандартного образца симвастатина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в растворителе и доводят объем растворителем до метки.

Раствор сравнения В. 1 мг стандартного образца симвастатина, 1 мг стандартного образца примеси E и 1 мг стандартного образца примеси F помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в растворителе и доводят объем растворителем до метки.

Примечание.

Примесь A: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил}гептановая кислота, CAS 121009-77-6;

примесь B: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-(ацетилокси)-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил, CAS 145576-25-6;

примесь C: (1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-диметил-8-{2-[(2R)-6-оксо-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]этил}-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил, CAS 210980-68-0;

примесь D: [(2R,4R)-2-{2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]этил}-6-оксооксан-4-ил]{(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-3,5-дигидрокси-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]гептаноат}, CAS 476305-24-5;

примесь E: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2S)-2-метилбутаноат], CAS 75330-75-5;

примесь F: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2R)-2-метилбутаноат], CAS 79952-44-6;

примесь G: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил, CAS 1449248-72-9.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор А и растворы сравнения А, Б и В.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения В разрешение (R) между объединенным пиком ловастатина и эпиловастатина и пиком симвастатина должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора сравнения Б относительное стандартное отклонение площади пика симвастатина должно быть не более 2,0%.

Идентификация примесей. Примеси идентифицируют по временам удерживания относительно симвастатина (время удерживания около 2,6 мин): примесь A 0,45 — 0,5; примеси E и F около 0,6; примесь G около 0,8; примеси B и C 2,4; примесь D 3,4 — 3,8.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

• площадь объединенного пика примесей E и F не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%);
• площадь объединенного пика примесей B и C не должна более чем в 1,6 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,8%);
• площадь каждой из примесей A, D и G не должна более чем в 0,8 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%);
• площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков любых примесей, кроме объединенного пика примесей E и F, не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1% площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Около 1,0 г субстанции (точная навеска) сушат при температуре 60 °C при остаточном давлении не более 670 Pa.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Испытание проводят методом ВЭЖХ по методике, описанной в разделе «Родственные примеси».

Хроматографируют испытуемый раствор Б и раствор сравнения Б. Содержание симвастатина в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика симвастатина на хроматограмме испытуемого раствора Б;

S0 — площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения Б;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца симвастатина, мг;

W — потеря в массе при высушивании, %;

P — содержание основного вещества в стандартном образце симвастатина, %.

Хранение. В защищенном от света месте.