ФС.2.1.0137. Фармакопейная статья. Метформина гидрохлорид. Метформин

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0137Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0137.18.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0137.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0137-18" "ФС.2.1.0137.18. Фармакопейная статья. Метформина гидрохлорид. Метформин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0137"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0137" "ФС.2.1.0137. Фармакопейная статья. Метформина гидрохлорид. Метформин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Метформина гидрохлорид Метформин Metformini hydrochloridum	ФС.2.1.0137
	Взамен ФС.2.1.0137.18

рис. 1

C4H11N5·HCl [1115-70-4]	М.м. 165,62

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N,N-Диметилимидодикарбоимид диамида гидрохлорид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% метформина гидрохлорида C4H11N5·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца метформина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 222 до 226 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Растворяют 2,0 г субстанции при нагревании до 50 °C в 20 мл воды. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. Диметиламин

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфорная кислота — вода 1:999.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Раствор для дериватизации. Растворяют 1 мл фтординитробензола в 100 мл ацетонитрила. Готовят непосредственно перед использованием.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, суспендируют в 5 мл ацетонитрила и обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. Прибавляют 0,1 мл триэтиламина и 1 мл раствора для дериватизации, тщательно встряхивают, нагревают при 60 °C в течение 30 мин, охлаждают, доводят ацетонитрилом до метки и фильтруют. Готовят непосредственно перед использованием.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца диметиламина (20 мг/мл) и доводят ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят ацетонитрилом до метки. К 1,0 мл полученного раствора прибавляют последовательно 5,0 мл ацетонитрила, 0,1 мл триэтиламина и 1,0 мл раствора для дериватизации. Тщательно встряхивают и нагревают при 60 °C в течение 30 мин. После охлаждения доводят ацетонитрилом до 10,0 мл.

Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл ацетонитрила, 0,1 мл триэтиламина и 1,0 мл раствора для дериватизации, тщательно встряхивают и нагревают при 60 °C в течение 30 мин. После охлаждения доводят ацетонитрилом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	125 x 3 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	0,7 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 380 нм;
Объем пробы	5 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 10	60 \rightarrow 45	40 \rightarrow 55
10 — 11	45 \rightarrow 25	55 \rightarrow 75
11 — 15	25	75

Хроматографируют раствор сравнения, контрольный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дериват диметиламина — около 4 мин.

Идентификация примесей. Для идентификации пика деривата диметиламина используют хроматограммы контрольного раствора и раствора сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения разрешение (R) между пиками деривата диметиламина и фтординитробензола должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика деривата диметиламина должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%).

2. Другие примеси

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 17 г аммония дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение pH до 3,0 ортофосфорной кислотой концентрированной, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в 90 мл воды, прибавляют 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

Примечание

Примесь A (N-цианогуанидин) [461-58-5].

Примесь D (меламин): 1,3,5-триазин-2,4,6-триамин [108-78-1].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель для хроматографии, сильный катионит, 10 мкм;
Скорость потока	1 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 218 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси A, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Метформин — 1 (около 10 мин); примесь A — около 0,2; примесь D — около 0,3.

Идентификация примесей. Для идентификации примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца примеси A. Для идентификации примеси D используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси D и метформина должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

площадь пика примеси A не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,02%);
площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика метформина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%);
сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика метформина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,3 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,03%), за исключением пика примеси A.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 4 мл муравьиной кислоты безводной, прибавляют 80 мл ацетонитрила и сразу титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,56 мг метформина гидрохлорида C4H11N5·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.