ФС.2.1.0137.18. Фармакопейная статья. Метформина гидрохлорид. Метформин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Внимание
Документ утратил силу с 01.09.2023 в связи с введением в действие ФС.2.1.0137, утв. Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377. В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 26.12.2018 и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0258-07.
ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ
flowchart LR n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1" n1["ФС.2.1.0137.18"]:::rst click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0137-18" "ФС.2.1.0137.18. Фармакопейная статья. Метформина гидрохлорид. Метформин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)" n2["ФС.2.1.0137"]:::doc click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0137" "ФС.2.1.0137. Фармакопейная статья. Метформина гидрохлорид. Метформин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)" n1 --> n2 n0 --> n1 classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000; classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000; classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Метформина гидрохлорид Метформин Metformini hydrochloridum | ФС.2.1.0137.18 |
| Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0258-07 |
N,N-Диметилимидодикарбоимид диамида гидрохлорид
| C4H11N5·HCl | М.м. 165,62 |
|---|
Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% метформина гидрохлорида C4H11N5·HCl в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в ацетоне.
1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца метформина гидрохлорида.
2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Температура плавления. От 222 до 226 °C (ОФС «Температура плавления»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Раствор аммония дигидрофосфат с концентрацией 17 г/л доводят до pH 3,0 +/- 0,1 ортофосфорной кислотой концентрированной.
Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 20 мл ПФ.
Раствор сравнения А. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца N-цианогуанидина (CAS 461-58-5) растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до 200,0 мл.
Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФ до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до 20,0 мл.
Раствор сравнения В. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца меламина (1,3,5-триазин-2,4,6-триамин, CAS 108-78-1) растворяют в 90 мл воды, прибавляют 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 50,0 мл.
Хроматографируют растворы сравнения А, Б, В и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы с использованием раствора сравнения В определяется в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим изменением. Разрешение (R) между пиками меламина и метформина должно быть не менее 10.
Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения А используется для идентификации пика N-цианогуанидина.
Относительные времена удерживания соединений. Метформин — 1 (около 10 мин); N-цианогуанидин — около 0,2; меламин — около 0,3.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика N-цианогуанидина должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,02%);
- площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,25%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,3 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,03%), за исключением пика N-цианогуанидина.
Подвижная фаза А (ПФА). Фосфорная кислота — вода 0,1:99,9.
Подвижная фаза А (ПФБ). Ацетонитрил.
Раствор для дериватизации. 1,0 мл фтординитробензола доводят ацетонитрилом до 100,0 мл. Используют свежеприготовленным.
Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции суспендируют в 5 мл ацетонитрила и обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. Прибавляют 0,1 мл триэтиламина и 1,0 мл раствора для дериватизации. Тщательно встряхивают и нагревают при 60 °C в течение 30 мин. После охлаждения доводят ацетонитрилом до 10,0 мл. Перед использованием фильтруют.
Раствор сравнения. 1,0 мл 8% стандартного образца диметиламина (N-метилметанамин, CAS 124-40-3) доводят ацетонитрилом до 100,0 мл. 2,5 мл полученного раствора доводят ацетонитрилом до 100,0 мл. К 1,0 мл полученного раствора прибавляют последовательно 5,0 мл ацетонитрила, 0,1 мл триэтиламина и 1,0 мл раствора для дериватизации. Тщательно встряхивают и нагревают при 60 °C в течение 30 мин. После охлаждения доводят ацетонитрилом до 10,0 мл.
Контрольный раствор. К 5,0 мл ацетонитрила прибавляют 0,1 мл триэтиламина и 1,0 мл раствора для дериватизации. Тщательно встряхивают и нагревают при 60 °C в течение 30 мин. После охлаждения доводят ацетонитрилом до 10,0 мл.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 10 | 60 \rightarrow 45 | 40 \rightarrow 55 |
| 10 — 11 | 45 \rightarrow 25 | 55 \rightarrow 75 |
| 11 — 15 | 25 | 75 |
| 15 — 20 | 25 \rightarrow 60 | 75 \rightarrow 40 |
Хроматографируют испытуемый раствор, раствор сравнения и контрольный раствор.
Пригодность хроматографической системы с использованием раствора сравнения определяется в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим изменением. Разрешение (R) между пиками деривата диметиламина и фтординитробензола должно быть не менее 3,0.
Идентификация примесей. Для идентификации пика диметиламина используются хроматограммы контрольного раствора и раствора сравнения.
Время удерживания диметиламина — около 4 мин.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика диметиламина должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.
Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 4 мл 99,7% муравьиной кислоты, прибавляют 80 мл ацетонитрила и сразу титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,56 мг метформина гидрохлорида C4H11N5·HCl.
Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.