ФС.2.1.0124. Фармакопейная статья. Лизиноприла дигидрат. Лизиноприл

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 № 120)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Лизиноприла дигидрат Лизиноприл Lisinoprilum dihydricum	ФС.2.1.0124

C21H31N3O5·2H2O [83915-83-7]	М.м. 441,52

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-1-[(2S)-6-Амино-2-{[(1S)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота, дигидрат.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% лизиноприла C21H31N3O5 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия. (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лизиноприла дигидрата.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От -43 до -47 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в растворе цинка ацетата, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Фосфатный буферный раствор pH 3,8. Растворяют 3,12 г натрия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой разведенной 10% до 3,8, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Фосфатный буферный раствор pH 3,5. Растворяют 3,12 г натрия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой разведенной 10% до 3,5, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — фосфатный буферный раствор pH 3,830:970.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — фосфатный буферный раствор pH 3,5205:795.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в ПФА и доводят ПФА до метки. В мерную колбу объемом 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор стандартного образца примеси G. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу объемом 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу объемом 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 7,5 мг (точная навеска) стандартного образца лизиноприла, 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A и 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси E, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь A: (2RS)-2-амино-4-фенилбутановая кислота [7636-28-4].

Примесь E: (2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(1R)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [85955-59-5].

Примесь F: (2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(1S)-1-карбокси-3-циклогексилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [1132650-67-9].

Примесь G: (2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(2S)-1-{[(5S)-5-{[(1S)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}-6-[(2S)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексил]амино}-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [1356839-89-8].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	50 °C;
Скорость потока	1,6 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объем пробы	50 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 2	100	0
2 — 37	100 \rightarrow 0	0 \rightarrow 100
37 — 62	0	100
62 — 80	0 \rightarrow 100	100 \rightarrow 0

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси F, раствор стандартного образца примеси G, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Лизиноприл — 1 (около 14 мин); примесь A — около 0,7; примесь E — около 1,2; примесь F — около 1,9; примесь G — около 2,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A и E используют хроматограмму для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками лизиноприла и примеси E должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика лизиноприла дигидрата должно быть не менее 45.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси F умножается на 2,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, E и F не должна превышать трехкратную площадь пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика примеси G не должна превышать 1,5 площади пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%), а также пики с временем удерживания менее 3 мин.

Вода. От 8,0% до 9,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 3Б).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически по первой точке перегиба кривой титрования. (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 40,55 мг лизиноприла C21H31N3O5.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.

---