ФС.2.1.0109. Фармакопейная статья. Клемастина фумарат. Клемастина

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0109Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0109.18.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0109.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0109-18" "ФС.2.1.0109.18. Фармакопейная статья. Клемастина фумарат. Клемастин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0109"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0109" "ФС.2.1.0109. Фармакопейная статья. Клемастина фумарат. Клемастина (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клемастина фумарат Клемастина Clemastini fumaras	ФС.2.1.0109
	Взамен ФС.2.1.0109.18

рис. 1

C21H26ClNO·C4H4O4 [14976-57-9]	М.м. 459,96

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2R)-1-Метил-2-{2-[(1R)-1-фенил-1-(4-хлорфенил)этокси]этил}пирролидина (2E)-бут-2-ендиоат (1:1).

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% клемастина фумарата C21H26ClNO·C4H4O4 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 70%, мало растворим в метаноле, очень мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клемастина фумарата.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиак концентрированный — метанол — тетрагидрофуран 1:20:80.

Испытуемый раствор. Растворяют 20 мг субстанции в 10,0 мл метанола.

Раствор сравнения. Растворяют 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клемастина фумарата в 10,0 мл метанола.

На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (2 мкг) и раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат в токе холодного воздуха в течение 5 мин., опрыскивают свежеприготовленной смесью калия йодовисмутата раствора с уксусной кислотой разведенной (1:10). Далее опрыскивают водорода пероксида раствором разведенным и сразу же накрывают пластинку стеклянной пластинкой того же размера. Через 2 мин исследуют хроматограмму.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения

3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Вода — муравьиная кислота — диизопропиловый эфир 5:25:70.

Испытуемый раствор. Растворяют 40 мг субстанции в 2,0 мл метанола.

Раствор сравнения. Растворяют 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца фумаровой кислоты в 10,0 мл спирта 96%.

На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (20 мкг) и раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 — 105 °C в течение 30 мин и дают остыть. Опрыскивают калия перманганата раствором 1,6% и высушивают на воздухе.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном BY7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 3,2 до 4,2 (1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин с 10 мл воды, ОФС «Ионометрия»).

Удельное вращение. От +15,0 до +18,0 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфатный буферный раствор pH 7,1.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфатный буферный раствор pH 7,1 — ацетонитрил 400:600.

Фосфатный буферный раствор pH 7,1. К 19 мл натрия дигидрофосфата моногидрата раствора 13,8% прибавляют 68 мл динатрия гидрофосфата дигидрата раствора 8,9% и 913 мл воды.

Растворитель. Ацетонитрил — вода 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в 30 мл смеси растворителей и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца клемастина для проверки пригодности системы, содержащего примесь B (4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-фенилэтокси]-1-метилазепан), растворяют в 1,0 мл смеси растворителей, используя при необходимости ультразвуковую ванну.

Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, с полярными группами и этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, 3,5 мкм;
Температура колонки	35 °C;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 225 нм;
Объем пробы	90 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания основного пика.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 3	45	55
3 — 23	45 \rightarrow 5	55 \rightarrow 95
23 — 26	5	95
26 — 30	5 \rightarrow 45	95 \rightarrow 55

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор и раствор сравнения.

Относительное время удерживания соединений. Клемастин — 1 (около 17 мин); фумаровая кислота — около 0,1; примесь B — около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси B используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу клемастина для проверки пригодности системы и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси B и клемастина должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot 0,1}{S_{0}} ,

где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения.

Допустимое содержание примесей:

любая примесь — не более 0,1%;
сумма примесей — не более 0,2%.

Не учитывают примеси, составляющие менее 0,05% и пик фумаровой кислоты.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 175 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 45,96 мг клемастина фумарата C21H26ClNO·C4H4O4.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.