ФС.2.1.0106. Фармакопейная статья. Каптоприл

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0106Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0106.18.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0106.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0106-18" "ФС.2.1.0106.18. Фармакопейная статья. Каптоприл (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0106"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0106" "ФС.2.1.0106. Фармакопейная статья. Каптоприл (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Каптоприл Каптоприл Captoprilum	ФС.2.1.0106
	Взамен ФС.2.1.0106.18

рис. 1

C9H15NO3S [62571-86-2]	М.м. 217,29

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-1-[(2S)-2-Метил-3-сульфанилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота.

Содержит не менее 98,0% и не более 101,5% каптоприла C9H15NO3S в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде и метаноле, растворим в воде.

<*> Растворяется в разбавленных растворах щелочей.

<*> Приводят для информации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области») Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца каптоприла.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды, свободной от углерода диоксида должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 2,0 до 2,6 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Удельное вращение. От -127 до -132 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в этаноле безводном, ОФС «Оптическое вращение»).

Примесь F. Не более 0,2%. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор реактива. К 17,2 мл безводного метанола при 0 °C по каплям прибавляют 2,8 мл ацетилхлорида и перемешивают. Перед использованием выдерживают 20 мин при комнатной температуре.

Испытуемый раствор. Помещают 20,0 мг (точная навеска) субстанции в пробирку и прибавляют 1,0 мл раствора реактива. Перемешивают и нагревают при 60 °C в течение 30 мин. Упаривают досуха в потоке азота. Остаток растворяют в 0,5 мл этилацетата, прибавляют 0,5 мл пентафторпропионового ангидрида [356-42-3], перемешивают и нагревают при 60 °C в течение 30 мин. Упаривают досуха в потоке азота. Остаток растворяют в 1,0 мл бутилацетата.

Раствор сравнения А. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом каптоприла для проверки пригодности системы, содержащим примесь F, растворяют в 1,0 мл раствора реактива. Обрабатывают как описано для испытуемого раствора.

Раствор сравнения Б. Смешивают 0,25 мл раствора сравнения А и 0,75 мл бутилацетата.

Примечание

Примесь F: (2S)-1-[(2R)-2-метил-3-сульфанилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [63250-36-2)].

Хроматографические условия

Колонка	плавленый кварц 25 м x 0,32 мм;
Неподвижная фаза	поли(диметил)(дифенил)силоксан, толщина слоя 1 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ носитель	гелий для хроматографии;
Линейная скорость	1,2 мл/мин;
Деление потока	1:20;
Объем пробы	1 мкл.

Температурная программа

	Время, мин	Температура, °C
Колонка	0 — 10	200
		10 — 14
	14 — 34	240
Инжектор		270
Детектор		300

Хроматографируют растворы сравнения А и Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Каптоприл — 1 (около 6 мин); примесь F — около 0,96.

Пригодность хроматографической системы:

разрешение (RS) между пиками примеси F и каптоприла на хроматограмме раствора сравнения А должно быть не менее 1,5;
отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F на хроматограмме раствора сравнения Б должно быть не менее 10.

Содержание примеси F в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{F} \cdot 100}{S_{C} + S_{F}}

где SF — площадь пика примеси F на хроматограмме испытуемого раствора;

SC — площадь пика каптоприла на хроматограмме испытуемого раствора.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфорная кислота концентрированная — вода для хроматографии 0,08:100.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфорная кислота концентрированная — ацетонитрил — вода для хроматографии 0,08:50:50.

Растворитель. Фосфорная кислота концентрированная — ацетонитрил — вода 0,08:10:90.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 125 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси J, 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C и 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. Готовят непосредственно перед использованием.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг субстанции и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси E, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора до метки тем же растворителем. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор В. Для приготовления примеси A, в мерную колбу вместимостью 50 мл вносят 1,0 мл испытуемого раствора и добавляют 230 мкл 0,05 М йода. Если раствор не обесцветился, добавляют по каплям 0,1 М раствор тиосульфата натрия, пока он не станет бесцветным, и доводят растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: каптоприла дисульфид 1,1'-{дисульфандиилбис[(2S)-2-метил-1-оксопропан-3,1-диил]}бис[(2S)-пирролидин-2-карбоновая кислота] [64806-05-9].

Примесь B: (2S)-1-[(2S)-3-Бром-2-метилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая [80629-35-2].

Примесь C: (2RS)-2-метил-3-сульфанилпропановая кислота.

Примесь D: (2RS)-3-бром-2-метилпропановая.

Примесь J: (2S)-1-[(2S)-3-(ацетилсульфанил)-2-метилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота.

Хроматографические условия

Колонка	300 x 3,9 мм, Силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии (10 мкм);
Температура колонки	50 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объем пробы	25 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, (% об./об.)	ПФБ, (% об./об.)
0 — 5	90	10
5 — 20	90 \rightarrow 50	10 \rightarrow 50
20 — 45	50	50

Хроматографируют стандартный раствор А, стандартный раствор Б, стандартный раствор В, раствор сравнения, испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Каптоприл — 1 (около 15 мин); примесь C — около 0,6; примесь D — около 0,8; примесь E — около 0,9; примесь B — около 1,17; примеси J — около 1,22; примесь A — около 1,7.

Для идентификации пиков:

обусловленных примесями B, C, D и J, используют хроматограмму, полученную со стандартным раствором А;
обусловленных примесью E, используют хроматограмму, полученную со стандартным раствором Б;
обусловленных примесью A, используют хроматограмму, полученную со стандартным раствором В.

Пригодность хроматографической системы:

разрешающая способность (RS) между пиками примесей B и J на хроматограмме стандартного раствора А должна быть не менее 1,5;
разрешающая способность (RS) между пиками примеси E и каптоприла на хроматограмме стандартного раствора Б должна быть не менее 2,0;
относительное стандартное отклонение площади пика каптоприла на хроматограмме раствора сравнения должно быть не более 2,5 (6 введений);
асимметрия пика каптоприла на хроматограмме раствора сравнения не более 1,2.

Допустимое содержание примесей:

площадь пика примеси A не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%);
площадь пика примеси J не должна превышать 2,5 площади соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора А (не более 0,2%);
площадь пика каждой примеси B, C, D не должна превышать 1,5 площади соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора А для каждой примеси (не более 0,15%);
площадь пика примеси E не должна превышать 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
площадь пика для каждой неидентифицированной примеси не должна превышать одной площади основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (не более 0,10%);

Общее содержание примесей: не более 1,2%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме при температуре 60 °C в течение 3 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 30 мл воды и титруют 0,05 М раствором йода. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует 21,73 мг каптоприла C9H15NO3S.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.