ФС.2.1.0056. Фармакопейная статья. Ампициллин натрия. Ампициллин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0056.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0056-18" "ФС.2.1.0056.18. Фармакопейная статья. Ампициллин натрия. Ампициллин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0056"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0056" "ФС.2.1.0056. Фармакопейная статья. Ампициллин натрия. Ампициллин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-Амино-2-фенилацетамидо]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат натрия.

Содержит не менее 91,0% и не более 102,0% ампициллина натрия C16H18N3NaO4S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

<*> Гигроскопичен.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ампициллина натрия.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ампициллина на хроматограмме раствора стандартного образца ампициллина натрия (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А или Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +258 до +287 в пересчете на безводное вещество (0,25% раствор субстанции в калия гидрофталата растворе 0,4%, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Опалесценция свежеприготовленных испытуемого раствора А и испытуемого раствора Б не должна превышать опалесценцию эталона сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Испытуемый раствор А. В коническую колбу помещают 1,0 г субстанции и медленно при постоянном помешивании добавляют 10 мл хлористоводородной кислоты раствор 1 М.

Испытуемый раствор Б. Растворяют 1,0 г субстанции в 10 мл воды.

Оптическая плотность. Оптическая плотность 10% раствора субстанции в воде, измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 1 см (по сравнению с водой), не должна превышать 0,15 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

pH. От 8,0 до 10,0 (10% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие ампициллин и его примеси, используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °C не более 1 суток.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 мл уксусной кислоты разведенной 12%, 50 мл калия дигидрофосфата раствора 0,2 М, 50 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 мл уксусной кислоты разведенной 12%, 50 мл калия дигидрофосфата раствора 0,2 М, 400 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 31 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца ампициллина натрия. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 27 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ампициллина натрия, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца ампициллина натрия и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для идентификации. Раствор 0,2 г субстанции в 1 мл воды нагревают в течение 1 ч при температуре 60 °C. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца цефрадина, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Смешивают 5,0 мл полученного раствора с 5,0 мл раствора стандартного образца ампициллина натрия.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Уравновешивают колонку при ПФБ — ПФА 15:85 в течение не менее 1 ч.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения (ПФБ — ПФА 15:85), раствор для идентификации и испытуемый раствор (градиентный режим).

Относительное время удерживания соединений. Ампициллин — 1 (около 11 мин); ампициллина димер — 2,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для идентификации.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками ампициллина и цефрадина должно быть не менее 3,0. При необходимости корректируют соотношение подвижных фаз.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика ампициллина димера не должна превышать 4,5 площади пика ампициллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 4,5%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать двукратную площадь пика ампициллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,0%);

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика ампициллина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,1%).

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002% (ОФС «N,N-Диметиланилина»).

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,8% м/м (ОФС «2-Этилгексановой кислоты»).

Вода. Не более 2,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 40 мг ампициллина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения — 48 ч.

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,1 ЕЭ на 1 мг ампициллина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

<**> Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Корректируют соотношение подвижных фаз при необходимости.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца ампициллина натрия.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца ампициллина натрия относительное стандартное отклонение площади пика ампициллина должно быть не более 1,0% (6 определений).

Содержание ампициллина натрия C16H18N3NaO4S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика ампициллина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика ампициллина на хроматограмме раствора стандартного образца ампициллина натрия;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца ампициллина натрия, мг;

P — содержание ампициллина натрия в фармакопейном стандартном образце ампициллина натрия, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.