ФС.2.1.0054. Фармакопейная статья. Амоксициллин натрия. Амоксициллин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0054.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0054-18" "ФС.2.1.0054.18. Фармакопейная статья. Амоксициллин натрия. Амоксициллин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0054"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0054" "ФС.2.1.0054. Фармакопейная статья. Амоксициллин натрия. Амоксициллин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-Амино-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат натрия.

Содержит не менее 89,0% и не более 102,0% амоксициллина натрия C16H18N3NaO5S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

<*> Гигроскопичен.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, очень мало растворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого раствора в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца амоксициллина тригидрата.

Испытуемый образец. Растворяют 0,25 г субстанции в 5,0 мл воды, прибавляют 0,5 мл уксусной кислоты разведенной 12%, взбалтывают и выдерживают в течение 10 мин в ледяной воде. Отфильтровывают кристаллы на стеклянном фильтре при пониженном давлении и промывают их 3 мл смеси вода — ацетон 1:9, после чего высушивают при 60 °C в течение 30 мин.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика амоксициллина на хроматограмме раствора стандартного образца амоксициллина тригидрата (А) (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерные реакции на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +240 до +290 в пересчете на безводное вещество (ОФС «Оптическое вращение»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 62,5 мг субстанции, растворяют в калия гидрофталата растворе 0,4% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 1 г субстанции в 10 мл воды не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 1 см (по сравнению с водой), не должна превышать 0,20 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

pH раствора. От 8,0 до 10,0 (10% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие амоксициллин и его примеси, используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — фосфатный буферный раствор pH 5,0 0,05 М 10:990.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — фосфатный буферный раствор pH 5,0 0,05 М 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца амоксициллина тригидрата (А). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца амоксициллина тригидрата, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца амоксициллина тригидрата (Б). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца амоксициллина тригидрата (А) и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4 мг фармакопейного стандартного образца цефадроксила ((6R,7R)-7-[(2R)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота моногидрат [66592-87-8]), растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 5,0 мл раствора стандартного образца амоксициллина тригидрата (А) и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для идентификации примесей. К 0,2 г фармакопейного стандартного образца амоксициллина тригидрата прибавляют 1,0 мл воды. Взбалтывают и по каплям прибавляют натрия гидроксида раствора 8,5% до растворения субстанции, раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 4 ч. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь C: (4S)-2-[5-(4-гидроксифенил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота [94659-47-9].

Примесь J2: амоксициллина димер [73590-06-4].

Примесь J3: амоксициллина тример.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для идентификации примесей, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца амоксициллина тригидрата (Б) и испытуемый раствор.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C, J2, J3 используют хроматограмму раствора для идентификации примесей.

Относительное время удерживания соединений. Амоксициллин — 1 (около 9 мин); примесь C — около 3,4; примесь J2 — около 4,1; примесь J3 — около 4,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками амоксициллина и цефадроксила должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси J2 не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика амоксициллина на хроматограмме раствора стандартного образца амоксициллина тригидрата (Б) (не более 3,0%);
• площадь пика любой другой примеси не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика амоксициллина на хроматограмме раствора стандартного образца амоксициллина тригидрата (Б) (не более 2,0%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать девятикратную площадь пика амоксициллина на хроматограмме раствора стандартного образца амоксициллина тригидрата (Б) (не более 9,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амоксициллина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,1%).

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002% (ОФС «N,N-Диметиланилин»).

Вода. Не более 3,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,4 г (точная навеска) субстанции.

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,8% (ОФС «2-Этилгексановая кислота»).

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 40 мг субстанции в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения — 48 ч.

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,1 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Подвижная фаза (ПФ). ПФБ — ПФА 80:920.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца амоксициллина тригидрата (А) и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца амоксициллина тригидрата (А) относительное стандартное отклонение площади пика амоксициллина не должно превышать 2,0% (6 введений).

Содержание амоксициллина натрия C16H18N3NaO5S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 100 \cdot 387,39}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W) \cdot 419,45} ,

где S1 — площадь пика амоксициллина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика амоксициллина на хроматограмме раствора стандартного образца амоксициллина тригидрата (А);

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца амоксициллина тригидрата, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание амоксициллина в фармакопейном стандартном образце амоксициллина тригидрата, %;

387,39 — молекулярная масса амоксициллина натрия;

419,45 — молекулярная масса амоксициллина тригидрата.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.