ФС.2.1.0049. Фармакопейная статья. Азитромицин дигидрат. Азитромицин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0049.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0049-18" "ФС.2.1.0049.18. Фармакопейная статья. Азитромицина дигидрат. Азитромицин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0049"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0049" "ФС.2.1.0049. Фармакопейная статья. Азитромицин дигидрат. Азитромицин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он дигидрат.

Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% азитромицина C38H72N2O12 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

1 мкг азитромицина C38H72N2O12 соответствует специфической активности, равной 1 единице действия (ЕД).

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде и спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектроскопия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения соответствует спектру фармакопейного стандартного образца азитромицина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец азитромицина по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают досуха, высушивают в вакууме при температуре 80 °C в течение 30 мин и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика азитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца азитромицина (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От -45 до -49 в пересчете на безводное, не содержащее органических растворителей вещество (2% раствор субстанции в этаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 50 мл этанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH раствора. От 9,0 до 11,0 (0,1 г субстанции растворяют в 25 мл метанола и доводят объем водой до 50 мл, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие азитромицин и его примеси, используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,73 г аммония дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора до 10,00 аммиака раствором концентрированным 25%. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,80 г динатрия гидрофосфата безводного в 800 мл воды и доводят pH раствора до 8,90 фосфорной кислотой разведенной 10% или натрия гидроксида раствором 10%. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол — ацетонитрил 250:750.

Растворитель. Ацетонитрил — буферный раствор — метанол 30:35:35.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца азитромицина. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 16 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца азитромицина, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом азитромицина для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примеси F, H и J) в 1 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин и охлаждают до комнатной температуры.

Раствор для идентификации пиков примесей. Растворяют содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом азитромицина для идентификации примесей (содержит примеси A, B, C, E, F, G, I, J, L, M, N, O и P) в 1 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин и охлаждают до комнатной температуры.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца азитромицина и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков примесей, раствор стандартного образца азитромицина и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Относительное время удерживания (RRT) приведено в табл. 1.

Таблица 1

Относительное время удерживания соединений (RRT)

Хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу азитромицина для проверки пригодности хроматографической системы, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используют для идентификации пиков примесей F, H и J. Хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу азитромицина для идентификации примесей, и хроматограмму раствора для идентификации пиков примесей используют для идентификации пиков примесей A, B, C, E, F, G, I, J, L, M, N, O и P.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика азитромицина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси J и примеси F должно быть не менее 3,0;

На хроматограмме раствора стандартного образца азитромицина:

• фактор асимметрии пика (As) азитромицина должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика азитромицина должно быть не более 5,0% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь F — 0,3; примесь G — 0,2; примесь H — 0,1; примесь L — 2,3; примесь M — 0,6; примесь N — 0,7.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 20 \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика азитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме раствора стандартного образца азитромицина;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца азитромицина, мг;

P — содержание азитромицина в фармакопейном стандартном образце азитромицина, %.

Допустимое содержание примесей:

• примесь B — не более 2,0%;
• сумма примесей D, J и Q — не более 0,5%;
• примесь G — не более 0,2%;
• примеси A, C, E, F, H, I, L, M, N, O, P — не более 0,5% каждая;
• любая другая примесь — не более 0,2%;
• сумма примесей — не более 3,0%.

Не учитывают пики, относительное время удерживания которых менее относительного времени удерживания примеси L и более относительного времени удерживания примеси B, а также пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. От 4,0% до 6,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,0025%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор pH 8,0. Растворяют 6,7 г дикалия гидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора до 8,00 фосфорной кислотой концентрированной. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Буферный раствор pH 11,0. Растворяют 6,7 г дикалия гидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора до 11,00 калия гидроксида раствором 10%. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор pH 11,0 — ацетонитрил 400:600.

Растворитель. Буферный раствор pH 8,0 — ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца азитромицина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца азитромицина, растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор стандартного образца азитромицина и испытуемый раствор.

Время удерживания пика азитромицина — около 10 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца азитромицина:

• фактор асимметрии пика (As) азитромицина должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика азитромицина должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание азитромицина C38H72N2O12 в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика азитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика азитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца азитромицина;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца азитромицина, мг;

P — содержание азитромицина в фармакопейном стандартном образце азитромицина, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.