ФС.2.1.0049.18. Фармакопейная статья. Азитромицина дигидрат. Азитромицин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0049.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0049-18" "ФС.2.1.0049.18. Фармакопейная статья. Азитромицина дигидрат. Азитромицин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0049"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0049" "ФС.2.1.0049. Фармакопейная статья. Азитромицин дигидрат. Азитромицин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он,дигидрат

Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% азитромицина C38H72N2O12 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

1 мкг C38H72N2O12 азитромицина соответствует специфической активности, равной одной единице действия (ЕД).

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе и спирте 96%, практически нерастворим в воде.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения соответствует спектру стандартного образца азитромицина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец азитромицина растворяют в минимальном объеме метанола, выпаривают досуха на водяной бане, сушат в вакууме при температуре 80 °C в течение 30 мин и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца («Количественное определение»).

Удельное вращение. От -45 до -49 в пересчете на безводное, не содержащее органических растворителей вещество (2% раствор субстанции в этаноле, ОФС «Поляриметрия»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 50 мл этанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 9,0 до 11,0 (0,1 г субстанции растворяют в 25 мл метанола и доводят объем водой до 50 мл, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. 1,73 г аммония дигидрофосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 10,0 раствором аммиака концентрированного 25% и доводят объем раствора водой до 1 л. Смешивают 35 объемов полученного раствора, 30 объемов ацетонитрила и 35 объемов метанола.

Подвижная фаза А (ПФА). 1,80 г динатрия гидрофосфата безводного растворяют в 800 мл воды, доводят pH раствора до 8,9 раствором фосфорной кислоты разведенной 10% или раствором натрия гидроксида 10% и доводят объем раствора водой до 1 л.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — метанол 75:25.

Испытуемый раствор. Около 0,2 г субстанции растворяют в растворителе и доводят объем раствора до 25 мл.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона со стандартным образцом азитромицина для проверки пригодности хроматографической системы растворяют в 1,0 мл растворителя при обработке в ультразвуковой бане в течение 5 мин.

Раствор для идентификации пиков. 8 мг стандартного образца азитромицина для идентификации пиков растворяют в 1,0 мл растворителя.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор для идентификации пиков, раствор для проверки пригодности хроматографической системы и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси J и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси J и примеси F относительно базовой линии должно быть не менее 1,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используются хроматограммы раствора для проверки пригодности хроматографической системы и раствора для идентификации пиков.

Относительное время удерживания соединений. Относительное время удерживания (RRT) приведено в таблице.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты:

Для остальных примесей поправочный коэффициент принимается равным 1,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси B должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,0%);
• площадь пика примеси G должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• исправленная площадь пика любой другой идентифицированной примеси (кроме примесей D, G и J) должна быть не более 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• суммарная площадь пиков примесей D и J должна быть не более 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• суммарная исправленная площадь пиков всех примесей должна быть не более трехкратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,1%), а также пики, элюируемые перед примесью L и после примеси B.

Вода. Не менее 4,0% и не более 6,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,0025%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза 50 мг субстанции, суспендированной в 1 мл 1% желатина, перорально. Срок наблюдения 7 суток.

Контроль проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для перорального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. 6,7 г дикалия гидрофосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 8,0 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объем водой до 1 л. Смешивают 40 объемов полученного раствора и 60 объемов ацетонитрила.

Подвижная фаза (ПФ). 6,7 г дикалия гидрофосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 11,0 раствором калия гидроксида 10% и доводят объем водой до 1 л. Смешивают 40 объемов полученного раствора и 60 объемов ацетонитрила.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 2 мл ацетонитрила, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца азитромицина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 2 мл ацетонитрила, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 5 мг субстанции и 5 мг стандартного образца примеси A азитромицина растворяют в 0,5 мл ацетонитрила и доводят растворителем до 10 мл.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, стандартный и испытуемый растворы.

Время удерживания пика азитромицина составляет около 10 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (R) между пиками азитромицина и примеси A должно быть не менее 3,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика азитромицина должно быть не более 2,0% (не менее 5 определений).

Содержание азитромицина C38H72N2O12 в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) рассчитывают по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика азитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика азитромицина на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца азитромицина, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание азитромицина C38H72N2O12 в стандартном образце азитромицина, %.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.