ФС.2.1.0480. Фармакопейная статья. Фенирамина малеат. Фенирамин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Фенирамина малеат | ФС.2.1.0480 |
|---|---|
| Фенирамин | |
| Pheniramini maleas | Вводится впервые |
 | |
| C16H20N2·C4H4O4 [132-20-7] | М.м. 356,42 |
(3RS)-N,N-Диметил-3-(пиридин-2-ил)-3-фенилпропан-1-амина(2Z)-бут-2-ендиоат (1:1).
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% фенирамина малеата C16H20N2·C4H4O4 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, очень легко растворим или легко растворим в метаноле, легко растворим в спирте 96% и метиленхлориде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фенирамина малеата.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 265 нм, плечо в интервале от 260 до 264 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 200 до 220. В качестве раствора сравнения используют хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М.
3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.
Подвижная фаза (ПФ). Вода — муравьиная кислота безводная — метанол — диизопропиловый эфир 3:7:20:70.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 65 мг малеиновой кислоты, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 0,2 г фармакопейного стандартного образца фенирамина малеата, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (100 мкг), раствор сравнения А (32,5 мкг) и раствор сравнения Б (100 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б должны наблюдаться две четко разделенных зоны адсорбции.
Результат. Верхняя зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора должна соответствовать по положению и величине зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А. Нижняя зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора должна соответствовать по положению и величине зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б.
Температура плавления. От 104 до 109 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Угол вращения. От -0,10° до +0,10° (10% раствор субстанции, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 4,5 до 5,5 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,056 г натрия гептансульфоната, растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора фосфорной кислотой до 2,5 и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Растворитель. Ацетонитрил — ПФА 100:900.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в 10 мл растворителя, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца фенирамина, примеси A и 10 мг 4-бензилпиридина (примесь B), растворяют в 50 мл растворителя, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора стандартным раствором А до метки. В мерную колбу вместимостью 10 помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: 2-Бензилпиридин [101-82-6].
Примесь B: 4-Бензилпиридин [2116-65-6].
| Колонка | 300 x 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 10 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 25 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 264 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 2 | 90 | 10 |
| 2 — 37 | 90 \rightarrow 62 | 10 \rightarrow 38 |
| 37 — 42 | 62 \rightarrow 90 | 38 \rightarrow 10 |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения, стандартный раствор Б и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Фенирамина — 1 (около 31 мин); малеиновая кислота — около 0,1; примесь A — около 0,9; примесь B — около 0,97.
Для идентификации пиков примесей A и B используют хроматограмму стандартного раствора Б.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и фенирамина должно быть не менее 1,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика фенирамина на хроматограмме стандартного раствора Б (не более 0,2%);
- площадь пика примеси B не должна более чем в два раза превышать площадь пика фенирамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика фенирамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика фенирамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Не учитывают пики малеиновой кислоты и пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика фенирамина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 2). Высушивают (в вакууме) до постоянной массы 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °C и остаточном давлении не более 0,7 кПа.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,13 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют хлорной кислоты раствором 0,1 М. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл хлорной кислоты раствора 0,1 М соответствует 17,82 мг фенирамина малеата C16H20N2·C4H4O4.