ФС.2.1.0447. Фармакопейная статья. Линезолид
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Линезолид | ФС.2.1.0447 |
|---|---|
| Линезолид | |
| Linezolidum | Вводится впервые |
 | |
| C16H20FN3O4 [165800-03-3] | М.м. 337,35 |
N-{[(5S)-3-[4-(морфолин-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}ацетамид.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% линезолида C16H20FN3O4 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок с характерным запахом.
Растворимость. Легко растворим в хлороформе, умеренно растворим в метаноле, мало растворим в воде и спирте 96%.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца линезолида.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика линезолида на хроматограмме раствора стандартного образца линезолида (раздел «Количественное определение»).
Удельное вращение. От -9,0 до -14,0 в пересчете на сухое вещество (0,9% раствор субстанции в хлороформе, ОФС «Оптическое вращение»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,9 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 70 мл хлороформа, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Раствор аммония дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,23 г аммония дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Раствор аммония дигидрофосфата.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.
Растворитель. ПФБ — ПФА 250:750.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 25 мл ПФБ, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор стандартного образца линезолида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца линезолида, прибавляют 12,5 мл ПФБ и выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора фармакопейного стандартного образца линезолида и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C, прибавляют 12,5 мл ПФБ, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 0,1 г фармакопейного стандартного образца линезолида, прибавляют 50 мл ПФБ и выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 1,5 мл стандартного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: (5R)-5-(азидометил)-3-[4-(морфолин-4-ил)-3-фторфенил]-1,3-оксазолидин-2-он [168828-84-0].
Примесь B: N-{[(5S)-3-[4-(морфолин-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}этантиоамид [216868-57-4].
Примесь C: (5S)-5-(аминометил)-3-[4-(морфолин-4-ил)-3-фторфенил]-1,3-оксазолидин-2-он [168828-90-8].
| Колонка | 150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 60 °C; |
| Скорость потока | 0,8 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 251 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 15 | 75 | 25 |
| 15 — 20 | 75 \rightarrow 70 | 25 \rightarrow 30 |
| 20 — 50 | 70 \rightarrow 35 | 30 \rightarrow 65 |
| 50 — 55 | 35 | 65 |
| 55 — 60 | 35 \rightarrow 75 | 65 \rightarrow 25 |
| 60 — 65 | 75 | 25 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Линезолид — 1 (около 22 мин); примесь C — около 0,5; примесь B — около 1,66; примесь A — около 1,70.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика линезолида должно быть не менее 10,0.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и примеси A должно быть не менее 1,2.
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии пика (AS) линезолида должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика линезолида должно быть не более 5,0% (6 введений).
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A — 1,05; примесь B — 0,93; примесь C — 1,02.
Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1 \cdot 5 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 50 \cdot 50} ,
где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика линезолида на хроматограмме раствора сравнения;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца линезолида, мг;
P — содержание линезолида в фармакопейном стандартном образце линезолида, %.
Допустимое содержание примесей:
- примеси A, B и C — не более 0,15% каждая;
- любая другая примесь — не более 0,1%;
- сумма примесей — не более 1,0%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,025%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,3 ЕЭ на 1 мг субстанции линезолида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в 1 мл воды с концентрацией 1 мг/мл для определения бактериальных эндотоксинов; для приготовления исходного раствора субстанцию растирают в тонкий порошок.
<*> Испытания проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Подвижная фаза (ПФ). ПФБ — ПФА 250:750.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца линезолида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца линезолида и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца линезолида и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца линезолида относительное стандартное отклонение площади пика линезолида должно быть не более 3,0% (6 введений).
Содержание линезолида C16H20FN3O4 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 5 \cdot 100 \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 50 \cdot 5 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика линезолида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика линезолида на хроматограмме раствора стандартного образца линезолида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца линезолида, мг;
P — содержание линезолида в фармакопейном стандартном образце линезолида, %;
W — потеря в массе при высушивании, %.
В герметично укупоренной упаковке.