ФС.2.1.0406. Фармакопейная статья. Декскетопрофена трометамол. Декскетопрофен
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Декскетопрофена трометамол | ФС.2.1.0406 |
|---|---|
| Декскетопрофен | |
| Dexketoprofenum trometamolum | Вводится впервые |
 | |
| C16H14O3·C4H11NO3 [156604-79-4] | М.м. 375,42 |
(2S)-2-(3-Бензоилфенил)пропаноат 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% декскетопрофена трометамола в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Проявляет полиморфизм.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в воде и этаноле 96%, практически нерастворим в хлороформе.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца декскетопрофена трометамола.
2. Качественная реакция. В 5 мл воды растворяют 50 мг субстанции, прибавляют 1,0 мл раствора динитрофенилгидразина и нагревают; должен появиться оранжевый осадок.
Раствор динитрофенилгидразина. В холодной смеси 10 мл серной кислоты концентрированной и 10 мл воды растворяют 2 г динитрофенилгидразина, перемешивают и прибавляют 35 мл воды.
Удельное вращение. От -4 до -6 в пересчете на сухое вещество (1,47% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).
Удельный показатель поглощения. От 425 до 451 (в максимуме поглощения) при длине волны 260 нм в пересчете на сухое вещество (0,01% раствор субстанции в воде, ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 5,5 до 7,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота — 2-пропанол — 1,1-диметилэтилметиловый эфир — гексан 1:20:80:900.
Растворитель. 2-пропанол — ПФ 100:900.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 1 мл 2-пропанола и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца кетопрофена. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,4 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца кетопрофена, растворяют в 5 мл 2-пропанола и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена и доводят объем раствора растворителем до метки.
R-кетопрофен: (2S)-2-(3-Бензоилфенил)пропановая кислота [56105-81-8].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца кетопрофена и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Декскетопрофен — 1 (около 50 мин); R-кетопрофен — 0,9.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена:
- разрешение (RS) между пиками R-кетопрофена и декскетопрофеном должно быть не менее 1,3;
- фактор асимметрии пика (AS) R-кетопрофена должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика R-кетопрофена должно быть не более 5% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику R-кетопрофена, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика R-кетопрофена должно быть не менее 10.
Содержание R-кетопрофена в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot K \cdot 10 \cdot 1 \cdot}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 20 \cdot 10 \cdot 0,677} ,
где S1 — площадь пика R-кетопрофена на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика R-кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца кетопрофена, мг;
P — содержание кетопрофена в фармакопейном стандартном образце кетопрофена, %;
K — отношение площади пика R-кетопрофена к сумме площадей пиков R-кетопрофена и декскетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена;
0,677 — коэффициент пересчета декскетопрофена трометамола на декскетопрофен.
Допустимое содержание примесей:
2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,5 — ацетонитрил — вода 20:430:550.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мг 3-бензоилбензойной кислоты, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора раствором сравнения до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Декскетопрофен — 1 (около 6 мин); 3-бензоилбензойная кислота — 0,75.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками 3-бензоилбензойной кислоты и декскетопрофеном должно быть не менее 3.
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии пика (AS) декскетопрофена должен быть не более 2;
- относительное стандартное отклонение площади пика декскетопрофена должно быть не более 5% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику декскетопрофена, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика декскетопрофена должно быть не менее 10.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей не должна превышать площадь пика декскетопрофена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать 10-кратную площадь пика декскетопрофена на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика декскетопрофена на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 60 °C и остаточном давлении не более 670 Па.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 6) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 7 ЕЭ на 1 мг декскетопрофена трометамола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 25 мл этанола 96% и 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 37,54 мг декскетопрофена трометамола C16H14O3·C4H11NO3.