ФС.2.1.0381. Фармакопейная статья. Беклометазона дипропионат

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Беклометазона дипропионат	ФС.2.1.0381
Беклометазона дипропионат
Beclometasoni dipropionas	Вводится впервые

C28H37ClO7 [5534-09-8]	М.м. 521,04

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

( 11\beta -Гидрокси- 16\beta -метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропионат.

Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% беклометазона дипропионата C28H37ClO7 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в спирте 96%, легко растворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца беклометазона дипропионата.

2. Качественная реакция. Сжигают в колбе с кислородом 25 мг субстанции, используя в качестве поглощающей жидкости смесь 1 мл натрия гидроксида раствора 1 М и 20 мл воды (ОФС «Метод сжигания в колбе с кислородом»). Полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +108 до +115 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света и воздуха и используют сразу после приготовления.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата в воде и доводят значение pH раствора фосфорной кислотой до 2,35. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран — ацетонитрил — метанол 100:460:500.

Растворитель. ПФА — ПФБ 450:550.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 28 мл ПФБ и доводят объем раствора ПФА до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора Б и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца беклометазона дипропионата для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь D, растворяют в 3 мл ПФБ и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца беклометазона дипропионата для идентификации пиков, содержащего примеси A, B, C, L и M, растворяют в 3 мл ПФБ и доводят объем раствора ПФА до метки. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца примесей F и № в 1,0 мл полученного раствора.

Примечание

Примесь A: ( 11\beta ,17-дигидрокси- 16\beta -метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегна-1,4-диен-21-ил)пропаноат [69224-79-9].

Примесь B: [21-(ацетилокси)- 11\beta -гидрокси- 16\beta -метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегна-1,4-диен-17-ил]пропаноат [5534-08-7].

Примесь C: [ 11\beta -гидрокси- 16\beta -метил-3,20-диоксо-17-(пропаноилокси)-9-хлорпрегна-1,4-диен-21-ил]бутаноат.

Примесь F: ( 6\alpha -бром- 11\beta -гидрокси- 16\beta -метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропаноат [887130-69-0].

Примесь L: ( 11\beta -гидрокси- 16\beta -метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегн-4-ен-17,21-диил)дипропаноат [114371-33-4].

Примесь M: ( 11\beta -гидрокси- 16\beta -метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегн-4,6-диен-17,21-диил)дипропаноат.

Примесь N: (2-бром- 11\beta -гидрокси- 16\beta -метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропаноат [1204582-47-7].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	50 °C;
Скорость потока	1,4 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 4	40	60
4 — 12	40 \rightarrow 45	60 \rightarrow 55
12 — 59	45	55

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Беклометазона дипропионат — 1 (около 25 мин); примесь A — около 0,3; примесь B — около 0,6; примесь D — около 1,1; примесь M — около 1,2; примесь L — около 1,3; примесь C — около 1,8; примесь N — около 2,0; примесь F — около 2,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, L, F, № и M используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации пиков и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу беклометазона дипропионата для идентификации пиков.

Для идентификации пика примеси D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу беклометазона дипропионата для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками беклометазона дипропионата и примеси D должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь F — 1,3; примесь M — 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

• площадь пика примеси L не должна превышать шестикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%);
• площадь пика каждой из примесей B, F и M не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика каждой из примесей A, D и № не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика примеси C не должна превышать 1,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать пятнадцатикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 3Б). Определение проводят в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца беклометазона дипропионата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца беклометазона дипропионата, растворяют в 28 мл ПФБ и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца беклометазона дипропионата и испытуемый раствор Б.

Содержание беклометазона дипропионата C28H37ClO7 в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 50 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 1 \cdot 50 \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика беклометазона дипропионата на хроматограмме испытуемого раствора Б;

S0 — площадь пика беклометазона дипропионата на хроматограмме раствора стандартного образца беклометазона дипропионата;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца беклометазона дипропионата, мг;

W — потеря в массе при высушивании, %;

P — содержание беклометазона дипропионата в фармакопейном стандартном образце беклометазона дипропионата безводного, %.

ХРАНЕНИЕ

В сухом защищенном от света месте.

---