ФС.2.1.0198. Фармакопейная статья. Фенилбутазон
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0198.18.
ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ
flowchart LR n0["ФС.2.1.0198.18"]:::rst click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0198-18" "ФС.2.1.0198.18. Фармакопейная статья. Фенилбутазон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)" n1["ФС.2.1.0198"]:::doc click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0198" "ФС.2.1.0198. Фармакопейная статья. Фенилбутазон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)" n0 --> n1 classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000; classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000; classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Фенилбутазон | ФС.2.1.0198 |
|---|---|
| Фенилбутазон | |
| Phenylbutazonum | Взамен ФС.2.1.0198.18 |
 | |
| C19H20N2O2 [50-33-9] | М.м. 308,37 |
4-Бутил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% фенилбутазона C19H20N2O2 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в хлороформе и ацетоне, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фенилбутазона.
2. Качественная реакция. К 0,1 г субстанции прибавляют 1 мл уксусной кислоты ледяной и 2 мл хлористоводородной кислоты концентрированной, нагревают смесь в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают, прибавляют 10 мл воды и фильтруют. Добавляют 3 мл натрия нитрита раствора 7 г/л, раствор приобретает желтую окраску. К 1,0 мл полученного раствора помещают раствор 10 мг ( \beta - \text{нафтола} в 5 мл натрия карбоната раствора 1 М. Образуется осадок от коричневато-красного до фиолетово-красного цвета.
Температура плавления. От 104 до 107 °C (ОФС «Температура плавления»).
Кислотность или щелочность. В колбу помещают 1 г субстанции, прибавляют 50 мл воды и нагревают полученную взвесь до кипения. Колбу укупоривают, содержимое при встряхивании охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К 25 мл фильтрата прибавляют 0,5 мл фенолфталеина раствора 0,1%, раствор должен быть бесцветным. Для изменения окраски раствора на розовую должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. Прибавляют 0,6 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и 0,1 мл метилового красного раствора 0,05%, окраска раствора должна измениться до оранжевой или красной.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Буферный раствор. Растворяют 1,36 г натрия ацетата в 950 мл воды и доводят значение pH лимонной кислоты раствором 0,25 М до 5,2, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят до метки тем же растворителем.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца фенилбутазона примеси B и 5 мг 1,2-дифенилгидразина (примесь C), растворяют в ацетонитриле, прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мг бензидина (примесь E), растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
Примесь A: (2RS)-2-[(1,2-дифенилгидразинил)карбонил]гексановая кислота [3583-64-0].
Примесь B: 4-бутил-4-гидрокси-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион [16860-43-8].
Примесь C: 1,2-дифенилгидразин [122-66-7].
Примесь D: 1,2-дифенилдиазен [103-33-3].
Примесь E: [1,1'-бифенил]-4,4'-диамин [92-87-5].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 10 | 70 | 30 |
| 10 — 20 | 70 \rightarrow 40 | 30 \rightarrow 60 |
| 20 — 35 | 40 | 60 |
| 35 — 40 | 40 \rightarrow 70 | 60 \rightarrow 30 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Фенилбутазон — 1 (около 13 мин); примесь E — около 0,2; примесь A — около 0,5; примесь B — около 1,2; примесь C — около 1,3; примесь D — около 1,7.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика фенилбутазона должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками фенилбутазона и примеси B должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии (As) фенилбутазона должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика фенилбутазона должно быть не более 5,0% (6 введений);
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси C умножают на 0,55.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей A и B не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%);
- площадь пика примеси C не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика примеси E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (не более 0,0005%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).
Не учитывают пики, кроме примеси E, площадь которых менее 0,25 площади пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (кроме пика примеси E) (менее 0,025%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 80 +/- 5 °C и остаточном давлении 30 +/- 10 мм рт. ст.
Хлориды. Не более 0,007% (ОФС «Хлориды»). Встряхивают 1 г субстанции в течение 5 мин с 30 мл горячей воды и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.
Сульфаты. Не более 0,01% (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Хлориды».
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 25 мл ацетона, прибавляют 0,5 мл бромтимолового синего раствора 0,04% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления синего окрашивания, устойчивого в течение 15 с.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 30,84 мг фенилбутазона C19H20N2O2.
В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.