ФС.2.1.0198.18. Фармакопейная статья. Фенилбутазон

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0198.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0198-18" "ФС.2.1.0198.18. Фармакопейная статья. Фенилбутазон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0198"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0198" "ФС.2.1.0198. Фармакопейная статья. Фенилбутазон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

4-Бутил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион
C19H20N2O2	М.м. 308,37

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% фенилбутазона C19H20N2O2 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе и ацетоне, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца фенилбутазона.

2. Качественная реакция. 0,1 г субстанции растворяют в 3 мл серной кислоты концентрированной, прибавляют 20 мг натрия нитрита и слегка нагревают; должно появиться оранжевое окрашивание, переходящее в стойкое вишнево-красное, одновременно наблюдается выделение пузырьков газа.

3. Качественная реакция. 50 мг субстанции взбалтывают с 1,5 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида в течение 2 мин, отфильтровывают от осадка и к фильтрату прибавляют 0,5 мл меди сульфата раствора 10%; должен образоваться осадок сероватого цвета, переходящего в бледно-голубой.

Температура плавления. От 104 до 107 °C (ОФС «Температура плавления»).

Кислотность или щелочность. К 1,0 г субстанции прибавляют 50,0 мл воды, и взвесь нагревают до кипения. Охлаждают при встряхивании в закрытой емкости и фильтруют. К 25 мл фильтрата прибавляют 0,5 мл 0,1% раствора фенолфталеина. Раствор должен оставаться бесцветным. Для изменения окраски раствора на розовую должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. Прибавляют 0,6 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и 0,1 мл 0,05% раствора метилового красного; раствор должен стать красным или оранжевым.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). 1,36 г натрия ацетата растворяют в воде, доводят pH раствора до 5,2 +/- 0,1 5,25% раствором лимонной кислоты и доводят объем раствора водой до 1,0 л.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,200 г субстанции растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора до метки тем же растворителем.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят до метки тем же растворителем.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мг стандартного образца примеси B и 5,0 мг стандартного образца примеси C растворяют в ацетонитриле, прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и доводят ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят до метки тем же растворителем.

Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мг примеси E, растворяют в ацетонитриле и доводят тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ацетонитрилом до метки тем же растворителем.

Примечание:

примесь A: (2RS)-2-[(1,2-дифенилгидразинил)карбонил]гексановая кислота, CAS 3583-64-0;

примесь B: 4-бутил-4-гидрокси-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион, CAS 16860-43-8;

примесь C: 1,2-дифенилгидразин, CAS 122-66-7;

примесь D: 1,2-дифенилдиазен, CAS 103-33-3;

примесь E: [1,1'-бифенил]-4,4'-диамин, CAS 92-87-5.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б и В.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения Б используется для идентификации пиков примесей B и C; хроматограмма раствора сравнения В используется для идентификации пика примеси E. Примеси A и D идентифицируются на хроматограмме испытуемого раствора по относительным временам удерживания.

Относительное время удерживания соединений. Фенилбутазон 1 (около 13 мин); примесь E около 0,2; примесь A около 0,5; примесь B около 1,2; примесь C около 1,3; примесь D около 1,7.

Пригодность хроматографической системы:

• на хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками фенилбутазона и примеси B должно быть не менее 2,0;
• на хроматограмме раствора сравнения В отношение сигнал/шум (S/N) для основного пика должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси C умножается на 0,55.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь каждого из пиков примесей A и B не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,25%);
• площадь пика примеси C не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%);
• площадь пика примеси E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,0005%);
• площадь пика любой другой единичной примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,025%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Около 1,0 г (точная навеска) субстанции высушивают в вакууме при температуре 80 +/- 5 °C.

<*> Хлориды. Не более 0,01% (ОФС «Хлориды»). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Сульфаты».

<*> Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС «Сульфаты»). 1 г субстанции встряхивают в течение 1 мин с 5 мл горячей воды, доводят объем водой до 50 мл и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

<*> Показатели определяются в зависимости от технологии получения.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,5 г (точная навеска) субстанции растворяют в 30 мл ацетона, предварительно нейтрализованного по фенолфталеину (0,5 мл 0,1% раствора), и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до розового окрашивания, устойчивого в течение 30 с.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 30,84 мг фенилбутазона C19H20N2O2.

Хранение. В плотно закрытой упаковке, предохраняющей от действия света.