ФС.2.1.0031. Фармакопейная статья. Рибавирин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0031.15"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xiii-minzdrav-rossii-ministerstvo-328" "Фармакопейная статья'Рибавирин. ФС.2.1.0031.15. Фармакопейная статья'Рибавирин. ФС.2.1.0031.15'"
  n1["ФС.2.1.0031"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0031" "ФС.2.1.0031. Фармакопейная статья. Рибавирин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

C8H12N4O5 [36791-04-5]	М.м. 244,20

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-( \beta -D-Рибофуранозил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% рибавирина C8H12N4O5 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, мало или очень мало растворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рибавирина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец рибавирина по отдельности растворяют в метиленхлориде, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика рибавирина на хроматограмме раствора стандартного образца рибавирина (раздел «Родственные примеси»).

3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Аммония хлорида раствор 0,1 М-ацетонитрил 20:90.

Испытуемый раствор. Растворяют 10 мг субстанции в 1 мл воды.

Раствор стандартного образца рибавирина. Растворяют 10 мг фармакопейного стандартного образца рибавирина в 1 мл воды.

Раствор для детектирования. Смешивают 5 мл анисового альдегида, 90 мл спирта 96%, 5 мл серной кислоты концентрированной и 1 мл уксусной кислоты ледяной.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл (100 мкг) испытуемого раствора и 10 мкл (100 мкг) раствора стандартного образца рибавирина. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 10 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, опрыскивают раствором для детектирования, нагревают при 110 °C в течение 30 мин и просматривают в видимом свете.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции рибавирина на хроматограмме раствора стандартного образца рибавирина.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От -33 до -37 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции, ОФС «Оптическое вращение»). Измерение проводят в течение 10 мин после приготовления раствора.

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 4,0 до 6,5 (2% раствор в воде, свободной от углерода диоксида, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,0 г натрия сульфата безводного в 950 мл воды, добавляют 2 мл фосфорной кислоты разведенной 5% и доводят значение pH фосфорной кислотой разведенной 5% до 2,80, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — ПФА 50:950.

Растворитель. Вода.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца рибавирина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг фармакопейного стандартного образца рибавирина, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Смешивают 5 мл испытуемого раствора с 5 мл натрия гидроксида раствора 1 М и выдерживают 90 мин, затем добавляют 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М.

Примечание

Примесь A: 1- \beta -D-рибофуранозил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота [39925-19-4].

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца рибавирина, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Рибавирин — 1 (около 6 мин); примесь A — около 0,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками рибавирина и примесью A должно быть не менее 4,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси A умножают на 2,3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме раствора сравнения:

• площадь пика примеси A не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика рибавирина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика рибавирина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь пика рибавирина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика рибавирина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,15 ЕЭ на 1 мг рибавирина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца рибавирина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг фармакопейного стандартного образца рибавирина, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца рибавирина и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца рибавирина относительное стандартное отклонение площади пика рибавирина должно быть не более 1,0% (6 введений).

Содержание рибавирина C8H12N4O5 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика рибавирина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика рибавирина на хроматограмме раствора стандартного образца рибавирина;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца рибавирина, мг;

P — содержание рибавирина в фармакопейном стандартном образце рибавирина, %;

W — потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.