ФС.2.1.0638. Фармакопейная статья. Бромизовал
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 18.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС 42-2766-98.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Бромизовал Бромизовал Bromisovalum | ФС.2.1.0638 |
| Взамен ФС 42-2766-98 |
| C6H11BrN2O2 [496-67-3] |
М.м. 223,07 |
|---|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(2RS)-2-Бром-N-карбамоил-3-метилбутанамид.
Содержит не менее 98,5% и не более 100,5% бромизовала C6H11BrN2O2 в пересчете на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в спирте 96% и хлороформе, очень мало растворим в воде.
ПОДЛИННОСТЬ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бромизовала.
2. Качественная реакция. К 0,2 г субстанции прибавляют 5 мл натрия гидроксида раствора 10% и нагревают до кипения; должен выделяться аммиак, который обнаруживают по посинению красной лакмусовой бумаги (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
3. Качественная реакция. Охлаждают 1 мл раствора, полученного в испытании (Подлинность 2 Качественная реакция), и прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3%. Полученный раствор должен давать характерную реакцию А на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
4. Качественная реакция. К 0,2 г субстанции прибавляют смесь, состоящую из 3 мл воды и 2 мл серной кислоты концентрированной; должен ощущаться запах изовалериановой кислоты.
Температура плавления. От 145 до 155 °C (ОФС «Температура плавления»).
Прозрачность раствора. Раствор 0,6 г субстанции в 10 мл спирта 96% должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 5,0 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Испытуемый раствор. Встряхивают 2 г субстанции с 40 мл кипящей воды и охлаждают до комнатной температуры.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Вода — ацетонитрил 100:900.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,40 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 3,0 мл ПФ, перемешивают до полного растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) мочевины (примесь А) с содержанием основного вещества не менее 99,5%, прибавляют 20,0 мл ПФ, перемешивают до полного растворения и доводят объем раствора подвижной фазой до метки.
Раствор стандартного образца бромизовала. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бромизовала, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3.0 мл раствора примеси А и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3.0 мл раствора стандартного образца бромизовала и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,4 г (точная навеска) бромизовала, растворяют в 2 мл ПФ, прибавляют 3 мл стандартного раствора мочевины и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мл раствора сравнения Б и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, растворы сравнения (а) и (б) и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений: Бромизовала — 1 (около 3,3 мин.); примесь А — около 2,1.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора, для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками бромизовала и примеси А должно быть не менее 1.5.
На хроматограмме раствора сравнения А:
- фактор асимметрии пика (AS) примеси А должен быть не более 1.5;
- относительное стандартное отклонение площади пика примеси А должно быть не более 10.0%;
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси А, должна составлять не менее 500 теоретических тарелок.
На хроматограмме раствора сравнения Б:
- фактор асимметрии пика (AS) бромизовала должен быть не более 1.5;
- относительное стандартное отклонение площади пика бромизовала должно быть не более 10.0%;
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бромизовала, должна составлять не менее 500 теоретических тарелок.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бромизовала должно быть не менее 10.
Содержание мочевины в субстанции в процентах (X) рассчитывают по формуле:
X = \frac{S_{\text{м}} \cdot a_{0} \cdot 3,0 \cdot 10 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a \cdot 100 \cdot 10 \cdot 100} ,
где Sм — площадь пика мочевины на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика мочевины на хроматограмме раствора сравнения (а);
P — содержание основного вещества в мочевине, %.
Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X), рассчитывают по формуле:
X = \frac{S_{i} \cdot a_{0} \cdot 1,0 \cdot 10 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a \cdot 100 \cdot 10 \cdot 100} ,
где Si — площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика бромизовала на хроматограмме раствора сравнения Б;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца бромизовала, мг;
P — содержание бромизовала в фармакопейном стандартном образце, %.
Допустимое содержание примесей:
- мочевина — 0,15%;
- любая единичная неидентифицированная примесь — не более 0,10%;
- общее содержание примесей — не более 0,5%.
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика мочевины на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Хлориды. Не более 0,004% (ОФС «Хлориды»). Встряхивают 1 г субстанции с 18 мл воды и 2 мл азотной кислоты разведенной 16% в течение 1 мин и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Помещают 0,3 г (точная навеска) субстанции в коническую колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 20 мл 1 М раствора натрия гидроксида и нагревают с обратным холодильником, поддерживая слабое равномерное кипение, в течение 15 мин. После охлаждения через холодильник прибавляют 50 мл воды, 15 мл азотной кислоты разведенной 16%, 25,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, перемешивают и титруют 0,1 М раствором аммония тиоцианата до появления красно-бурой окраски (индикатор — 2 мл железа(III) аммония сульфата раствора 30%).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 22,31 мг бромизовала C6H11BrN2O2.