ФС.2.1.0637. Фармакопейная статья. Бисакодил

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бисакодил Бисакодил Bisacodylum	ФС.2.1.0637
	Взамен ФС 42-3252-95

C22H19NO4 [603-50-9]	М.м. 361,39

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[4,4'-(Пиридин-2-илметилен)дифенил]диацетат.

Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% бисакодила C22H19NO4 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в ацетоне, умеренно растворим в этаноле 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бисакодила.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах хлороформа, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,05 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,05 М до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 нм до 290 нм должен иметь максимум при 263 нм, минимум при 243 нм и плечо в интервале от 273 до 277 нм.

3. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 0,5 мл серной кислоты разведенной 16%; при нагревании должен появиться запах уксусной кислоты.

4. Качественная реакция. Растворяют 10 мг субстанции в 3 мл серной кислоты концентрированной, прибавляют 0,05 мл калия дихромата раствора 0,1 М; раствор должен окраситься в красно-фиолетовый цвет, переходящий при нагревании в темно-фиолетовый.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 131 до 135 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1, прибор 3).

Кислотность или щелочность. К 1,0 г субстанции прибавляют 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, взбалтывают, нагревают до кипения, охлаждают и фильтруют. Прибавляют 0,2 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М и 0,1 мл метилового красного раствора 0,05%. Окраска раствора должна быть желтой. Для изменения окраски раствора на красную должно потребоваться не более 0,4 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 1,58 г аммония формиата в 800 мл воды и доводят значение pH муравьиной кислотой безводной до 5,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 450:550.

Растворитель. Уксусная кислота ледяная — ацетонитрил — вода 4:30:66.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного образца бисакодила для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B, C, D и E, в 1,0 мл ацетонитрила и смешивают с 1,0 мл растворителя.

Раствор для идентификации пика примеси F. Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца бисакодила для идентификации пиков, содержащего примесь F, в 2,5 мл ацетонитрила и смешивают с 2,5 мл растворителя.

Примечание

Примесь A: 4,4'-(пиридин-2-илметилен)дифенол [603-41-8].

Примесь B: 2,4'-[(RS)-пиридин-2-илметилен]дифенол [16985-05-0].

Примесь C: {4-[(4-гидроксифенил)(пиридин-2-ил)метил]фенил}ацетат [72901-16-7].

Примесь D: неизвестная структура.

Примесь E: [2,4'-(пиридин-2-илметилен)дифенил]диацетат [111664-35-8].

Примесь F: неизвестная структура.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 265 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3,5-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют раствор для идентификации пика примеси F, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения, испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бисакодил — 1 (около 13 мин); примесь A — около 0,2; примесь B — около 0,4; примесь C — около 0,45; примесь D — около 0,85; примесь E — около 0,9; примесь F — около 2,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, D и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бисакодила для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B, C, D и E.

Для идентификации примеси F используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для идентификации пика примеси F.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и бисакодила должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси A умножают на 0,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A и B не должна превышать площадь пика бисакодила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика каждой из примесей C и E не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика бисакодила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика примеси D не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика бисакодила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика примеси F не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика бисакодила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика бисакодила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика бисакодила на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика бисакодила на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения 0,5 г субстанции встряхивают в течение 5 мин с 25 мл воды и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Хлориды. Не более 0,02% (ОФС «Хлориды»). Для определения 5 мл фильтрата, полученного в испытании «Сульфаты», смешивают с 5 мл воды.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с использованием индикатора (0,05 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1%) до голубовато-зеленого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 36,14 мг бисакодила C22H19NO4.

ХРАНЕНИЕ

В хорошо укупоренной упаковке. В защищенном от света месте.

---