ФС.2.1.0613. Фармакопейная статья. Лоперамида гидрохлорид. Лоперамид

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0613Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Лоперамида гидрохлорид Лоперамид Loperamidi hydrochloridum	ФС.2.1.0613
	Вводится впервые

рис. 1

C29H33ClN2O2·HCl [34552-83-5]	М.м. 513,51

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-[4-Гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-N,N-диметил-2,2-дифенилбутанамида гидрохлорид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% лоперамида гидрохлорида C29H33ClN2O2·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе, легко растворим или растворим в спирте 96%, мало растворим или очень мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лоперамида гидрохлорида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метиленхлорида, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Растворитель. Хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М — 2-пропанол 1:10.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца лоперамида гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца лоперамида гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца лоперамида гидрохлорида в области от 250 до 300 нм должны иметь минимумы и максимумы при одних и тех же длинах волн. В качестве раствора сравнения используют растворитель.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 17 г тетрабутиламмония гидросульфата, растворяют в воде, доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10 мг фармакопейного стандартного образца лоперамида гидрохлорида для проверки пригодности системы, содержащего примеси A, B, D, E, G и H, в 1 мл метанола и доводят объем раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь A: 4-[4-гидрокси-4-(4'-хлор[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперидин-1-ил]-N,N-диметил-2,2-дифенилбутанамид [1391052-94-0].

Примесь B: 1,1-бис[4-(диметиламино)-4-оксо-3,3-дифенилбутил]-4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ий (бромид).

Примесь D: 4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-N,N-диметил-2,2-дифенилбутанамид [37743-41-2].

Примесь E: 1,4-бис[4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-2,2-дифенилбутан-1-он [1426322-82-8].

Примесь G: (1s,4r)-4-гидрокси-1-[4-(диметиламино)-4-оксо-3,3-дифенилбутил]-4-(4-хлорфенил)- 1\lambda^{5} -пиперидин-1-илий-1-олат [109572-89-6].

Примесь H: 4-[4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиперидин-1(2H)-ил]-N,N-диметил-2,2-дифенилбутанамид [61299-42-1].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	35 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 15	90 \rightarrow 30	10 \rightarrow 70
15 — 17	30	70

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Лоперамид — 1 (около 6 мин); примесь D — около 0,8; примесь G — около 1,20; примесь H — около 1,25; примесь E — около 1,45; примесь A — около 1,50; примесь B — около 1,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, D, E, G и H используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лоперамида гидрохлорида для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси G и примеси H должно быть не менее 1,5;
отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и примеси A должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси D умножают на 1,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

площадь пика каждой из примесей B и D не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика лоперамида на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (не более 0,2%);
площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика лоперамида на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (не более 0,1%);
сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика лоперамида на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика лоперамида на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии. (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл спирта 96%, прибавляют 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 51,35 мг лоперамида гидрохлорида C29H33ClN2O2·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.