ФС.2.1.0608. Фармакопейная статья. Иринотекана гидрохлорид тригидрат. Иринотекан

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0608Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Иринотекана гидрохлорид тригидрат Иринотекан Irinotecani hydrochloridum trihydricum	ФС.2.1.0608
	Вводится впервые

рис. 1

C33H38N4O6·HCl·3 H2O [136572-09-3]	М.м. 677,18

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(4S)-4-Гидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата} гидрохлорид (1:1) тригидрат.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% иринотекана гидрохлорида C33H38N4O6·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Желтый или светло-желтый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Мало растворим в воде, спирте 96% и хлороформе, очень мало растворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата.

При различии спектров субстанцию и фармакопейный стандартный образец иринотекана гидрохлорида тригидрата растворяют в метаноле, выпаривают досуха и снимают спектры.

2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика иринотекана на хроматограмме раствора стандартного образца иринотекана гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в 30 мл воды, доводят объем раствора водой до метки.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +60 до +73 в пересчете на безводное и свободное от органических растворителей вещество (1% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в 15 мл воды при нагревании до 80 °C на водяной бане в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Прозрачность раствора. Раствор, полученный в испытании «Удельное вращение», должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Удельное вращение», должен выдерживать сравнение с эталоном GY2 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 3,0 до 5,0 (раствор, полученный в испытании «Удельное вращение», ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота (Примесь L). Не более 0,15%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин — этанол — гексан 2:500:500.

Растворитель. Диэтиламин — этанол 1:250.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца иринотекана для пригодности хроматографической системы, содержащего примесь L, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 370 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	Не менее чем в 1,5 раза превышает время удерживания пика иринотекана.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Иринотекан — 1 (около 15 мин); примесь L — около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика иринотекана должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками иринотекана и примеси L должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения:

фактор асимметрии пика (AS) иринотекана должен быть не более 2,0;
относительное стандартное отклонение (RSD) площади пика иринотекана должно быть не более 5,0% (6 введений).

Содержание примеси L в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot 1 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot 100 \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика примеси L на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика иринотекана на хроматограмме раствора сравнения;

a1 — навеска субстанции, мг.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата в 950 мл воды, доводят значение pH до 3,5 фосфорной кислотой разведенной 10%, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол — ацетонитрил 400:600.

Растворитель. Ацетонитрил — метанол — ПФА 25:25:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца иринотекана для идентификации пиков, содержащего примеси C и E, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца иринотекана для пригодности хроматографической системы, содержащего примесь M, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь C: (11-этил иринотекан) [(4S)-4-гидрокси-3,14-диоксо-4,8,11-триэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат} [947687-02-7].

Примесь E: (4S)-4,9-дигидрокси-4,11-диэтил-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14(4H,12H)-дион [86639-52-3].

Примесь L: [(4R)-4-гидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат.

Примесь M: [(4S,12RS)-4,12-дигидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат [185336-12-3].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 2	80	20
2 — 42	80 \rightarrow 30	20 \rightarrow 70
42 — 47	30	70

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Иринотекан — 1 (около 17 мин); примесь M — около 0,9; примесь C — около 1,3; примесь E — около 1,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C и E используют хроматограмму раствора для идентификации пиков, для идентификации пика примеси M используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками иринотекана и примеси M должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

фактор асимметрии пика (AS) иринотекана должен быть не более 2,0;
относительное стандартное отклонение (RSD) площади пика иринотекана должно быть не более 5,0% (6 введений).

Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси M умножают на 1,3.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{1} \cdot K \cdot 50 \cdot 1 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100 \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика иринотекана на хроматограмме раствора сравнения;

a1 — навеска субстанции, мг;

K — поправочный коэффициент.

Допустимое содержание примесей:

примеси C, E, M — не более 0,15% каждая;
любая другая примесь — не более 0,10%;
сумма примесей — не более 0,5%.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05%.

Вода. От 7,0% до 9,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,28 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата и испытуемый раствор (объем пробы — 5 мкл).

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.