ФС.2.1.0602. Фармакопейная статья. Изотретиноин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Изотретиноин Изотретиноин Isotretinoinum	ФС.2.1.0602
	Взамен ФС 42-2617-95

C20H28O2 [4759-48-2]	М.м. 300,44

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2Z,4E,6E,8E)-3,7-Диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% изотретиноина C20H28O2 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Желтый или светло-оранжевый кристаллический порошок.

<*> Субстанция и растворы субстанции чувствительны к воздействию воздуха, температуры и света. Содержимое вскрытой упаковки должно сразу использоваться, любая неиспользованная часть субстанции должна помещаться в среду инертного газа.

---

<*> Приводится для информации.

Является тератогенным веществом. Рекомендуется избегать вдыхания и контакта с кожей.

Растворимость. Растворим в метиленхлориде, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца изотретиноина.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы готовят непосредственно перед использованием в посуде из темного стекла.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная — вода — метанол 5:225:770.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора, 1,0 мл раствора стандартного образца примеси А (третиноин) ((2E,4E,6E,8E)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота [302-79-4]) и доводят объем раствора метанолом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 355 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	1,6-кратное от времени удерживания пика изотретиноина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Изотретиноин — 1 (около 26 мин); примесь A — около 1,3.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками изотретиноина и примеси A должно быть не менее 5,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика изотретиноина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика изотретиноина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика изотретиноина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика изотретиноина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме в течение 16 ч при комнатной температуре.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 70 мл ацетона и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида в 2-пропаноле. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида в 2-пропаноле соответствует 30,04 мг изотретиноина C20H28O2.

ХРАНЕНИЕ

Под инертным газом в герметичной, защищенной от света упаковке.

---