ФС.2.1.0581. Фармакопейная статья. Тамоксифена цитрат. Тамоксифен

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Тамоксифена цитрат Тамоксифен Tamoxifeni citras	ФС.2.1.0581
	Взамен ВФС 42-2421-94

C26H29NO·C6H8O7 [54965-24-1]	М.м. 563,64

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-{4-[(1Z)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-N,N-диметилэтан-1-амина 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1).

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% тамоксифена цитрата C26H29NO·C6H8O7 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Растворим в метаноле, малорастворим в воде и ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах ацетона, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 237 нм и 275 нм. Отношение значений оптической плотности A237/A275 должно составлять от 1,45 до 1,65.

3. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин — толуол 10:90.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца тамоксифена цитрата. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца кломифена цитрата и 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (5 мкг), раствора стандартного образца тамоксифена цитрата (5 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (по 5 мкг кломифена цитрата и тамоксифена цитрата). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать зоне адсорбции тамоксифена цитрата на хроматограмме раствора стандартного образца тамоксифена цитрата.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 0,9 г натрия дигидрофосфата и 4,8 г N,N-диметилоктиламина в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 3 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата для проверки пригодности системы, содержащего примеси A и F, в 2,0 мл ПФ.

Примечание

Примесь A (E-Изомер): 2-{4-[(1E)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-N,N-диметилэтан-1-амин [13002-65-8].

Примесь F: 2-{4-[(1Z)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-N-метилэтан-1-амин [31750-48-8].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика тамоксифена.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Тамоксифен — 1 (около 20 мин); примесь A — около 0,8; примесь F — около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу тамоксифена цитрата для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примесей A и F должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика примеси F не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%). Не учитывают пики, относящиеся к цитрату (время удерживания около 2,5 мин).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 2). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакуум-эксикаторе над фосфора(V) оксидом при температуре около 65 °C и давлении от 1,5 кПа до 2,5 кПа до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 75 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 56,36 мг тамоксифена цитрата C26H29NO·C6H8O7.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке в защищенном от света месте.

---