ФС.2.1.0562. Фармакопейная статья. Римантадина гидрохлорид. Римантадин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Римантадина гидрохлорид Римантадин Rimantadini hydrochloridum	ФС.2.1.0562
	Взамен ФС 42-1667-97

C12H21N·HCl [1501-84-4]	М.м. 215,76

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-(Адамантан-1-ил)этан-1-амина гидрохлорид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% римантадина гидрохлорида C12H21N·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе и метаноле, растворим в спирте 96%, растворим или умеренно растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца римантадина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. В 2 мл воды растворяют 20 мг субстанции, прибавляют 1 мл ацетона, 1 мл натрия нитропруссида раствора 1% и 0,1 мл натрия карбоната раствора 10%; в течение 3 мин должно появиться фиолетовое окрашивание.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 4,5 до 6,5 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. В коническую колбу вместимостью 50 мл помещают 0,4 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 4 мл хлороформа, прибавляют 10 мл воды и 2 мл натрия гидроксида раствора 20%, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Полученный раствор помещают в делительную воронку вместимостью 50 мл, выдерживают до разделения слоев, нижний слой хлороформа фильтруют через натрия сульфат безводный.

Стандартный раствор. В коническую колбу вместимостью 50 мл помещают 4 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца римантадина гидрохлорида, 4 мг адамантанола, растворяют в 4 мл хлороформа, прибавляют 10 мл воды и 2 мл натрия гидроксида раствора 20%, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Полученный раствор помещают в делительную воронку вместимостью 50 мл, выдерживают до разделения слоев, нижний слой хлороформа фильтруют через натрия сульфат безводный. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлороформом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	кварцевая капиллярная 50 м x 0,32 мм, покрытая слоем поли(диметил)силоксана, 0,5 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	азот;
Деление потока	1:10;
Скорость потока	1 мл/мин;
Температура	Инжектор	240 °C;
	Колонка	100 °C в течение 8 мин, от 100 °C в течение 26 мин подъем 5 °C/мин до 230 °C, выдержка 10 мин;
	Детектор	230 °C;
Объем пробы	2 мкл.

Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Римантадин — 1, адамантанол — около 0,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

• разрешение (RS) между пиками адамантанола и римантадина должно быть не менее 1,5;
• фактор асимметрии пика (AS) римантадина должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика римантадина должно быть не более 15,0% (6 введений).

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 4}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 4 \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика римантадина на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца римантадина гидрохлорида, мг;

P — содержание римантадина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце римантадина гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

• любая примесь — не более 0,3%;
• сумма примесей — не более 1,0%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 100 — 105 °C.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС «Сульфаты», метод 1). Встряхивают 0,3 г субстанции с 15 мл воды в течение 10 мин и фильтруют. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 1 мл муравьиной кислоты безводной, прибавляют 20 мл уксусного ангидрида, перемешивают и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до ярко-желтого окрашивания (индикатор — 0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 21,58 мг римантадина гидрохлорида C12H21N·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, при температуре от 15 до 30 °C.

---