ФС.2.1.0558. Фармакопейная статья. Репаглинид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Репаглинид Репаглинид Repaglinidum	ФС.2.1.0558
	Вводится впервые

C27H36N2O4 [135062-02-1]	М.м. 452,59

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-(2-{[(1S)-3-Метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензойная кислота.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% репаглинида C27H36N2O4 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метаноле и метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца репаглинида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец репаглинида растворяют по отдельности в этаноле, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +6,3 до +7,7 в пересчете на сухое вещество (5% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. Энантиомерная чистота

Растворы готовят в посуде из темного стекла.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,0 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение pH до 4,70 фосфорной кислотой разведенной 10% или натрия гидроксида раствором 8,5%, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10,0 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси E. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мг фармакопейного стандартного образца примеси E репаглинида, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца примеси E и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и 10,0 мл раствора стандартного образца примеси E и доводят объем раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь E: 4-(2-{[(1R)-3-метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензойная кислота [147852-26-4].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,0 мм, силикагель модифицированный \alpha_{1} - \text{кислотным} гликопротеином для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 4	80 \rightarrow 60	20 \rightarrow 40
4 — 6	60	40
6 — 10	60 \rightarrow 80	40 \rightarrow 20

Примечание - Приводят колонку в состояние равновесия, медленно повышая скорость потока от 0,2 мл/мин до 0,5 мл/мин, сохраняя ее в течение 5 мин. Перед анализом колонку промывают водой при скорости 0,1 мл/мин в течение 1 ч, затем ПФ при исходных условиях в течение не менее 1 ч.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси E, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Репаглинид — 1 (около 3,3 мин); примесь E — около 1,5.

Идентификация примесей. Для идентификации примеси E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками репаглинида и примеси E должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

2. Другие примеси

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 4,0 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение pH до 3,2 фосфорной кислотой разведенной 10%, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА — ацетонитрил 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца репаглинида для проверки пригодности хроматографической системы растворяют в 2,0 мл ацетонитрила, используя ультразвуковую баню.

Примечание

Примесь A: 4-(карбоксиметил)-2-этоксибензойная кислота [220438-80-2].

Примесь B: [3-этокси-4-(этоксикарбонил)фенил]уксусная кислота [99469-99-5].

Примесь C: (1S)-3-метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутан-1-амин [147769-93-5].

Примесь D: этил[4-(2-{[(1S)-3-Метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензоат] [147770-06-7].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель алкилированный для хроматографии, для использования с подвижными фазами с высоким содержанием воды, 5 мкм;
Температура колонки	45 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 20	50 \rightarrow 7	50 \rightarrow 93
20 — 30	7	93

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Репаглинид — 1 (около 10 мин); примесь A — около 0,2; примесь B — около 0,3; примесь C — около 0,4; примесь D — около 1,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками примеси B и примеси C должно быть не менее 5,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика репаглинида должно быть не более 3,0% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A — 0,6; примесь B — 0,7, примесь C — 3,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, B, C и D, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции, высушивают при 105 °C до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,32 г (точная навеска) субстанции в 10 мл метанола, прибавляют 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 45,26 мг репаглинида C27H36N2O4.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.

---