ФС.2.1.0502. Фармакопейная статья. Трописетрона гидрохлорид. Трописетрон
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ВФС 42-3477-99.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Трописетрона гидрохлорид Трописетрон Tropisetroni hydrochloridum | ФС.2.1.0502 |
| Взамен ВФС 42-3477-99 |
 | |
| C17H21ClN2O2 [105826-92-4] | М.м. 320,81 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ил]1H-индол-3-карбоксилат.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% трописетрона гидрохлорид C17H21ClN2O2 в пересчете на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим или растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96% и метаноле, очень мало растворим в метиленхлориде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца трописетрона гидрохлорида.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 360 нм должен иметь максимумы при 228 нм и 282 нм. Отношение значений оптической плотности A228/A282 должно составлять от 1,3 до 1,4.
3. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 1 мл воды. К 0,5 мл полученного раствора прибавляют 10 мл спирта 96%. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным и выдерживать сравнение с эталоном B7. (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 4,5 до 7,0 (5% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Примесь A. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор — метанол — метиленхлорид 5:40:60.
Растворитель. Метанол — метиленхлорид 1:1.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A ((1R,3r,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (тропин) [120-29-6], растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. К 0,1 мл полученного раствора прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (400 мкг), раствора стандартного образца примеси A (2 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (по 2 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат в потоке холодного воздуха до удаления следов растворителей. После охлаждения до комнатной температуры пластинку обрабатывают калия йодовисмута раствором (1) и просматривают в видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы четко видны две зоны адсорбции.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора допускается наличие только одной дополнительной зоны адсорбции не превышающей по величине и интенсивности окраски зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,5%).
2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Триэтиламин — ацетонитрил — вода — метанол 0,3:35:400:565.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Триэтиламин — ацетонитрил — вода — метанол 0,3:100:100:800.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 100 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси B (1H-индол-3-карбоновая кислота [771-50-6] и 5 мг фармакопейного стандартного образца этилиндол-3-карбоксилата, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.
| Колонка | 250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 25 °C; |
| Скорость потока | 2,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 280 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 14 | 100 | 0 |
| 14 — 32 | 100 \rightarrow 0 | 0 \rightarrow 100 |
| 32 — 36 | 0 | 100 |
| 36 — 37 | 0 \rightarrow 100 | 100 \rightarrow 0 |
| 37 — 52 | 100 | 0 |
Хроматографируют стандартный раствор, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Трописетрон — 1 (около 22 мин); примесь B — около 0,05; этилиндол-3-карбоксилат — около 0,2.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (RS) между пиками примеси B и этилиндол-3-карбоксилата должно быть не менее 4.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси B не должна превышать площадь пика примеси B на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,1%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика трописетрона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика трописетрона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика трописетрона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
N,N-Диметиланилин. Не более 0,002% (ОФС «N,N-Диметиланилин»).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,3% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 25, ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в уксусной кислоте безводной, прибавляют 70 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 32,08 мг трописетрона гидрохлорида C17H21ClN2O2.