ФС.2.1.0489. Фармакопейная статья. Трамадола гидрохлорид. Трамадол
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ВФС 42-3527-99.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Трамадола гидрохлорид Трамадол Tramadoli hydrochloridum | ФС.2.1.0489 |
| Взамен ВФС 42-3527-99 |
 | |
| C16H25NO2·HCl [36282-47-0] | М.м. 299,84 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
rac-(1R,2R)-2-[(Диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ола гидрохлорид.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% трамадола гидрохлорида C16H25NO2·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в изопропаноле, очень мало растворим в ацетоне.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца трамадола гидрохлорида.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях». Спектр поглощения 0,008% раствора субстанции в воде в области длин волн от 230 до 320 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 272 нм и плечо от 276 до 279 нм.
3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»). Для определения 50 мг субстанции растворяют в 10 мл воды.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 180 до 184 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Угол вращения. От -0,1° до +0,1° (5% раствор субстанции в воде при длине кюветы 1 дм, ОФС «Оптическое вращение»).
<*> Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Кислотность. К 10,0 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют 0,2 мл метилового красного спиртового раствора 0,1% и 0,2 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. Окраска раствора должна измениться с красной на желтую при прибавлении не более 0,4 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.
1. Примесь E. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254, предварительно промытая метанолом.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 32% — 2-пропанол — толуол 1:19:80.
Испытуемый раствор. Растворяют 0,1 г субстанции в 2 мл метанола.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца трамадола гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В 1,0 мл полученного раствора растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A трамадола.
Раствор сравнения Б. Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси E трамадола ((2RS)-2-[(диметиламино)метил]циклогексан-1-он [15409-60-6]) в 5 мл метанола. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (500 мкг трамадола гидрохлорида), раствора сравнения А (по 50 мкг трамадола гидрохлорида и примеси A) и раствора сравнения Б (1 мкг примеси E). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин и помещают в один желобок двужелобковой камеры таким образом, чтобы слой силикагеля был ориентирован на середину камеры. Другой желобок камеры заполняют аммиака раствором концентрированным 32%. Через 20 минут в первый желобок помещают ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и помещают на 1 час в камеру, насыщенную парами йода, после чего просматривают в УФ-свете при 254 нм.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А должны обнаруживаться две четко разделенные зоны адсорбции.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси E, по совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%).
Примечание - При отсутствии двужелобковой камеры пластинку помещают в обычную камеру с находящимся в ней бюксом с аммиака раствором концентрированным 32% (около 20 мл) для насыщения. Через 20 мин в камеру осторожно приливают ПФ, отстранив предварительно пластинку, и хроматографируют восходящими способом. Далее поступают, как указано выше.
2. Примесь A и другие. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Раствор трифторуксусной кислоты. Смешивают 0,2 мл трифторуксусной кислоты и 100 мл воды.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — раствор трифторуксусной кислоты 295:703.
Испытуемый раствор. Помещают 150 мг (точная навеска) субстанции в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A трамадола (rac-(1R,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ол [2914-77-2], растворяют в 4,0 мл испытуемого раствора и доводят ПФ до метки.
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания компонентов. Трамадол — 1 (около 5 мин); примесь A — около 0,85.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси A и трамадола должно быть не менее 2,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать в 2 раза площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,02%).
Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,18 г (точная навеска) субстанции в 25 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 10 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,98 мг трамадола гидрохлорида C16H25NO2·HCl.