ФС.2.1.0488. Фармакопейная статья. Топирамат

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Топирамат Топирамат Topiramatum	ФС.2.1.0488
	Вводится впервые

C12H21NO8S [97240-79-4]	М.м. 339,36

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[2,3:4,5-Бис-O-(пропан-2,2-диил)- \beta -D-фруктопираноз-1-ил]сульфамат.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% топирамата C12H21NO8S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде и спирте 96%, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца топирамата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика топирамата на хроматограмме раствора стандартного образца топирамата (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От -28,6 до -35,0 в пересчете на безводное вещество (0,4% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — вода 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1 г субстанции, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывают ультразвуком и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца фруктозы и 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси A (2,3:4,5-бис-O-(пропан-2,2-диил)- \beta -D-фруктопираноза [20880-92-6], растворяют в испытуемом растворе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	50 °C;
Температура детектора	55 °C;
Скорость потока	0,6 мл/мин;
Детектор	рефрактометрический;
Объем пробы	50 мкл;
Время хроматографирования	5-кратное от времени удерживания пика топирамата.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Топирамат — 1 (около 8 мин); фруктоза — около 0,45; примесь A — около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками примеси A и топирамата должно быть не менее 1,0;
• фактор асимметрии пика (AS) топирамата должен быть не более 1,2;
• относительное стандартное отклонение площади пика топирамата должно быть не более 2,0% (6 введений);

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика топирамата должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

• примесь A — не более 0,3%;
• фруктоза — не более 0,3%;
• любая другая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаматы и сульфаты. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

Раствор 4-гидроксибензойной кислоты. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,8 г 4-гидроксибензойной кислоты, растворяют в воде для хроматографии и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол — раствор 4-гидроксибензойной кислоты 25:975. Доводят значение pH натрия гидроксида раствором 1 М до 9,4.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 60 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 45 мг (точная навеска) натрия сульфата безводного и 30 мг (точная навеска) сульфаминовой кислоты, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, анионообменная смола для хроматографии, 5 мкм;
Температура детектора	30 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	кондуктометрический;
Объем пробы	70 мкл.

Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сульфат-аниона — 1; сульфамат-аниона — около 0,44.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение площадей пиков сульфамат-аниона и сульфат-аниона должно быть не более 15,0% (6 введений);

Содержание сульфатов в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 1 \cdot 96,04}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100 \cdot 142,04} ,

где S1 — площадь пика сульфат-аниона на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика сульфат-аниона на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска натрия сульфата безводного, мг;

P — содержание натрия сульфата в образце натрия сульфата безводного, %;

96,06 — молекулярная масса сульфат-аниона;

142,04 — молекулярная масса натрия сульфата.

Содержание сульфаматов в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 1 \cdot 96,09}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100 \cdot 97,09} ,

где S1 — площадь пика сульфамат-аниона на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика сульфамат-аниона на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска сульфаминовой кислоты, мг;

P — содержание сульфаминовой кислоты в образце сульфаминовой кислоты, %;

96,09 — молекулярная масса сульфамат-аниона;

97,09 — молекулярная масса сульфаминовой кислоты.

Допустимое содержание примесей:

• сульфаты — не более 0,1%;
• сульфаматы — не более 0,1%.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывают ультразвуком и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца топирамата. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца топирамата, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывают ультразвуком и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца фруктозы и 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора испытуемым раствором до метки.

Хроматографические условия

Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания пика топирамата.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца топирамата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и топирамата должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца топирамата:

• фактор асимметрии пика (AS) топирамата должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика топирамата должно быть не более 2,0% (6 введений);

Содержание топирамата C12H21NO8S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 25 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика топирамата на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика топирамата на хроматограмме раствора стандартного образца топирамата;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца топирамата, мг;

P — содержание топирамата в стандартном образце топирамата, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте, в герметично укупоренной упаковке.

---