ФС.2.1.0430. Фармакопейная статья. Кандесартана цилексетил. Кандесартан

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кандесартана цилексетил Кандесартан Candesartani cilexetili	ФС.2.1.0430
	Вводится впервые

C33H34N6O6 [145040-37-5]	М.м. 610,66

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1RS)-1-{[(Циклогексилокси)карбонил]окси}этил.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% кандесартана цилексетила в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Производителям кандесартана цилексетила необходимо проводить оценку риска образования N-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменен, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кандесартана цилексетила.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в этаноле, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Уксусная кислота ледяная — вода — ацетонитрил 10:430:570.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Уксусная кислота ледяная — вода — ацетонитрил 10:100:900.

Растворитель. Вода — ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в растворителе, перемешивают и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца кандесартана цилексетила для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B и F, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца кандесартана цилексетила для идентификации пиков, содержащего примеси G и H, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: этил(1-{[2'-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат) [139481-58-6].

Примесь B: (1RS)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил [869631-11-8].

Примесь F: N2-ethyl candesartan cilexetil, (1RS)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил [914613-36-8].

Примесь G: 1-{[2'-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоновая кислота [139481-59-7].

Примесь H: [(1RS)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил][1-({2'-[1H-1-(трифенилметил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил][1,1'-бифенил]-4-ил}метил)-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат] [170791-09-0].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 4 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 3	100	0
3 — 33	100 \rightarrow 0	0 \rightarrow 100
33 — 40	0	100
40 — 50	0 \rightarrow 100	100 \rightarrow 0

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кандесартана цилексетил — 1 (около 11 мин); примесь G — около 0,2; примесь A — около 0,4; примесь B — около 0,5; примесь F — около 2,0; примесь H — около 3,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кандесартана цилексетила для проверки пригодности хроматографической системы, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей G и H используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кандесартана для идентификации пиков, и хроматограмму раствора для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примесей A и B должно быть не менее 4,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примеси A и G — 0,7; примесь H — 1,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси B не должна более чем в три раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика каждой из примесей F и G не должна более чем в два раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика каждой из примесей A и H не должна более чем в полтора раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

N-нитрозамины. Определение проводят в соответствии с ОФС «Примеси N-нитрозаминов».

Допустимое содержание примесей:

• N-нитрозодиметиламин (НДМА) — не более 0,03 мкг/г;
• N-нитрозодиэтиламин (НДЭА) — не более 0,02 мкг/г.

Вода. Не более 0,3% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 60 мг (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002% Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и немедленно титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по первому перегибу на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 61,07 мг кандесартана цилексетила C33H34N6O6.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---