ФС.2.1.0410. Фармакопейная статья. Дименгидринат

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Дименгидринат Дименгидринат Dimenhydrinatum	ФС.2.1.0410
	Вводится впервые

C17H21NO·C7H7ClN4O2 [523-87-5]	М.м. 469,96

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-(Дифенилметокси)-N,N-диметилэтан-1-амина 1,3-диметил-8-хлоро-7H-пурин-2,6-дион (1:1) (дифенгидрамина 8-хлортеофиллин).

Содержит:

• не менее 53,0% и не более 55,5% дифенгидрамина C17H21NO в пересчете на сухое вещество;
• не менее 44,0% и не более 47,0% 8-хлортеофиллина C7H7ClN4O2 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Очень легко растворим в хлороформе, легко растворим в спирте 96%, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дименгидрината.

2. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 6 мл смеси вода — спирт 96% 1:1, прибавляют 6 мл воды, 1 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин, при необходимости потирая стеклянной палочкой о стенки сосуда для инициирования кристаллизации. Помещают 10 мг полученного осадка в фарфоровый тигель, растворяют в 1 мл хлористоводородной кислоты концентрированной, прибавляют 0,1 г калия хлората и выпаривают досуха в фарфоровой посуде; должен образоваться красноватый остаток, который становится красно-фиолетовым при контакте с парами аммиака.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 102 до 106 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 5% в спирте 96% должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 7,1 до 7,6 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

Испытуемый раствор. К 0,4 г субстанции прибавляют 20 мл воды, встряхивают в течение 2 мин и фильтруют.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 10 г триэтиламина в 950 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,50. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Ацетонитрил — вода 180:820.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 57 мг фармакопейного стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в 5 мл раствора стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца дименгидрината для идентификации пиков, содержащего примеси A и E, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь A (теофиллин): 1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион [58-55-9].

Примесь E (8-хлоркофеин): 1,3,7-триметил-8-хлорпурин-2,6-дион [4921-49-7].

Примесь F: 2-(дифенилметокси)-N-метилэтан-1-амин [17471-10-2].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Детектор	спектрофотометрический, 225 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	Скорость потока, мл/мин
0 — 2	82	18	1,2
2 — 15	82 \rightarrow 50	18 \rightarrow 50	1,2
15 — 20	50 \rightarrow 20	50 \rightarrow 80	1,2 \rightarrow 2,0
20 — 30	20	80	2,0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дифенгидрамин — 1 (около 13 мин); примесь A — около 0,3; примесь E — около 0,7; примесь F — около 0,95.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и E используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу дименгидрината для идентификации пиков. Для идентификации пика примеси F используют относительное время удерживания соединения и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси F и дифенгидрамина должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A и F не должна превышать площадь пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика примеси E не должна превышать 0,75 площади пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5 площади пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 30 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Дифенгидрамин

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 25,54 мг дифенгидрамина C17H21NO.

8-Хлортеофиллин

К 0,8 г (точная навеска) субстанции прибавляют 50 мл воды, 3 мл аммиака раствора 10%, 0,6 г аммония нитрата и нагревают на водяной бане в течение 5 мин, прибавляют 25,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата и продолжают нагревать на водяной бане при перемешивании в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 25 мл азотной кислоты разведенной 12,5%, количественно переносят в мерную колбу вместимостью 250 мл, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют, отбрасывая первые 25 мл фильтрата. Титруют 100 мл фильтрата 0,1 М раствором аммония тиоцианата до перехода окраски в желто-коричневую (индикатор — 5 мл железа(III) аммония сульфата раствора 10%).

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 21,46 мг 8-хлортеофиллина C7H7ClN4O2.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.

---