ФС.2.1.0215. Фармакопейная статья. Ципрофлоксацин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0215.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0215-18" "ФС.2.1.0215.18. Фармакопейная статья. Ципрофлоксацин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0215"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0215" "ФС.2.1.0215. Фармакопейная статья. Ципрофлоксацин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-Оксо-7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% ципрофлоксацина C17H18FN3O3 в пересчете сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Почти белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень мало растворим в этаноле и метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 0,25 г субстанции в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной 0,37%. Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси

1. Примесь A. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — аммиака раствор концентрированный 25% — метанол — метиленхлорид 10:20:40:40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимость 5 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси A (фторхинолоновая кислота: 4-оксо-6-фтор-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [86393-33-1]), растворяют в 0,1 мл аммиака растворе 10% и 90 мл воды и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (50 мкг) и раствора стандартного образца примеси A (0,1 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, выдерживают 15 мин в камере с парами аммиака и помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси A по величине не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,2%).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2,45 г фосфорной кислоты концентрированной, прибавляют 900 мл воды, доводят значение pH триэтиламином до 3,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 130:870.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида для идентификации пиков, содержащего примеси B, C, D и E, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь B: 4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [93107-11-0].

Примесь C: 7-[(2-аминоэтил)амино]-4-оксо-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [103222-12-4].

Примесь D: 4-оксо-6-(пиперазин-1-ил)-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [133210-96-5].

Примесь E: 7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропилхинолин-4(1H)-он [105394-83-0].

Примесь F: 6-гидрокси-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [226903-07-7].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ципрофлоксацин — 1 (около 9 мин); примесь E — около 0,4; примесь B — около 0,6; примесь C — около 0,7; примесь D — около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, C, D и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу ципрофлоксацина гидрохлорида для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примесей B и C должно быть не менее 1,3.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B — 0,7; примесь C — 0,6; примесь D — 1,4; примесь E — 6,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь каждой из примесей B, C, D и E не должна превышать площадь пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 120 °C и пониженном давлении до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 80 мл уксусной кислоты и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствором хлорной кислоты соответствует 33,14 мг ципрофлоксацина C17H18FN3O3.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке. В защищенном от света месте.